1H-吲唑-7-甲醛的制备和应用

发布日期:2022/3/7 10:46:17

背景及概述^[1]

1H-吲唑-7-甲醛是一种有机中间体，可由1H-吲唑-7-甲酸为原料还原得到1H-吲唑-7-甲酸，然后氧化得到1H-吲唑-7-甲醛。

制备^[1]

1H-吲唑-7-基甲醇

在0℃下将1H-吲唑-7-甲酸(1g，6.17mmol，1eq)添加至BH3.THF(1M，18.50mL，3eq)。然后将混合物在80℃下搅拌2hr。将反应混合物用H2O(10mL)稀释，并将混合物用EA(20mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(10mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。未纯化。获得呈白色固体的化合物1H-吲唑-7-基甲醇(900mg，粗品)，其用于下一步而无需进一步纯化。

1H-吲唑-7-甲醛

将1H-吲唑-7-基甲醇(800mg，5.40mmol，1eq)和MnO2(2.35g，27.00mmol，5eq)在THF(2mL)中的混合物在25℃下搅拌2hr。将所得产物溶解在EA中并过滤以除去不溶物。将滤液真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5:1)。获得呈白色固体的化合物1H-吲唑-7-甲醛(180mg，1.23mmol，22.81％产率)。

应用^[1]

1H-吲唑-7-甲醛可用于制备化合物N-[(1R)-1-(1H-吲唑-7-基)乙基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]萘-2-甲酰胺(化合物182)和N-[(1S)-1-(1H-吲唑-7-基)乙基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]萘-2-甲酰胺。N-[(1R)-1-(1H-吲唑-7-基)乙基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]萘-2-甲酰胺(化合物182)和N-[(1S)-1-(1H-吲唑-7-基)乙基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]萘-2-甲酰胺是一种YAP/TAZ的抑制剂。在许多癌症中大规模观察到Hippo通路调控异常，导致YAP/TAZ核转位，因此Hippo通路效应子YAP和TAZ的活性的抑制很可能代表了治疗多种癌症的有价值的方法。YAP和TAZ是Hippo途径网络的转录共激活物，并且调节细胞增殖、迁移和凋亡。对Hippo途径的抑制促进YAP/TAZ易位至细胞核，其中YAP/TAZ与转录增强子缔合域(TEAD)转录因子相互作用，并共激活靶基因的表达且促进细胞增殖。YAP和TAZ的过度活化和/或Hippo途径网络的一个或多个成员的突变与许多癌症有关。