1-苄基-5-氧代-吡咯啉-3-甲酸的制备方法
发布日期:2022/3/7 10:40:00
背景及概述[1]
5-氧代-吡咯烷-3-羧酸是一类重要的医药中 间体,其中 1-苄基-5-氧代-吡咯啉-3-甲酸是制备抗老年痴呆药奈拉西坦 (Nebracetam)地重要中间体。奈拉西坦是一种新型吡咯烷酮类衍生物,同时有改善脑能量代谢和神经传递功能,对脑内胆碱能系统机能障碍有明显改善作用。
老年痴呆症又名阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD),它是一种以进行性 痴呆为主的大脑变性疾病,临床表现为进行性精神衰变和行为失常,甚至发生意识模糊。其 主要病理改变为:大脑皮质和皮下结构出现老年斑,神经元缠结等,这些与神经细胞外的淀 粉样蛋白沉着和细胞内的Tau蛋白过度磷酸化有关,也与胆碱能系统活性下降,乙酰胆碱合 成减少,胆碱乙酰化酶活性下降密切相关,并与之形成恶性循环,加剧AD的恶化。国内流行 病学调查结果表明,随着社会老龄化的发展,痴呆患者日益增加,65岁以上的人群中,痴呆 的患病率可达4%-6%,其中阿尔茨海默病占总数的80%-90%(Psychiat Clinins North Amer., 1982,(5): 11)。随着我国社会人口逐渐老龄化,AD患病率和发病率将会不断增加, 目前,AD已成为医学领域的研究热点。
制备[1-2]
报道一、
将衣康酸(18g,0.138mol)和苄胺(14.8g,0.138mol)于反应瓶中,N2保护下,升温 至130℃,慢慢熔解后搅拌,反应2.5h,停止加热,冷却至100℃时,搅拌下加入10%NaOH溶液 200ml,冷至室温,水层用乙酸乙酯洗涤,用10%的盐酸溶液滴加入水层,有大量白色固体生 成,至PH=1-2,过滤,水洗至PH约为6,得白色颗粒状固体25.1g,收率82.9%,mp143-145℃, HRMS=220.0886[M+H]+。
报道二、
衣康酸2.6g(0.01mol),溶解于10ml二甲基甲酰胺(DMF)中,加入苄胺 2.1g(0.01mol),在130℃反应1小时。反应液倒入冰水中,过滤得白色固体。 加入5mol/L NaOH溶解,加热回流2小时。冷却至室温,用1mol/L HCl溶液调 节PH值为3~4,有白色固体析出。蒸馏水洗涤3次,抽滤得到白色固体。干燥,得1-苄基-5-氧代-吡咯啉-3-甲酸4.0g,收率91.3%,熔点141~142℃。 IR(KBr压片,cm-1):2890cm-1(m,νOH),1720cm-1(s,νC=O),1490cm-1 (s,νNH),1350cm-1(b,νC-N)
参考文献
[1] [中国发明,中国发明授权] CN201510003493.9 1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物及其制备方法与应用
[2] [中国发明] CN03128984.3 一种合成5-氧代-吡咯烷-3-羧酸的方法
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