甲磺酸萘莫司他的作用

概述

甲磺酸萘莫司他(nafamostat mesilate)，化学名为6-脒基-2-萘基-4-胍基苯甲酸酯二甲磺酸盐，是Japan Tobacco公司研发的非肽类蛋白酶抑制剂，1986年首次在日本上市，临床应用于 治疗急性胰腺炎^[1]。

甲磺酸萘莫司他对胰蛋白酶、激肽释放酶、血纤维蛋白溶酶、纤维蛋白酶及补体系统的有丝氨酸蛋白酶有很强的选择性抑制作用，对磷脂酶A2也有抑制作用，对由胰蛋白酶、内毒素经胰管逆行注入而引起的各种实验性胰腺炎，均可降低死亡率，并可抑制由胰腺炎引起的胰酶活性升高，体外对α2巨球蛋白结合的胰蛋白酶也有抑制作用；临床上可用于治疗急性胰腺炎、慢性胰腺炎急性恶化；又可用于血液透析、冠状动脉搭桥术、肝脏切除术时的抗凝，以及肾小球肾炎伴系统性红斑狼疮或混合型冷球蛋白血症（Cryoglobulimemia）。

制备方法^[2]

方法一是^[3]：4-胍基苯甲酸盐酸盐（3）与氯化亚砜反应制得4-胍基苯甲酰氯盐酸盐，然后与6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐反应得本品(1)。

方法二是：4-胍基苯甲酸盐酸盐（3）和6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐（6）直接在脱水剂二环己基碳二亚胺(DCC)参与下反应得本品（1）。

方法一多为 氯化反应，酯化需要室温过夜完成，最终产物处理较为繁琐，收率在38.0%；方法二操作相对简单，收率在50.6%。

方法三是：对氨基苯甲酸(2)为原料制得4-胍基苯甲酸盐酸盐(3)，另用6-溴-2-萘酚(4)经氰化、加成、氨解及成盐制得6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐(6)。3和6直接在脱水剂二环己基碳二亚胺(DCC)参与下反应得甲磺酸萘莫司他(1)。制备（1）时在反应体系中加入4-二甲胺基吡啶（DMAP）作为催化剂，收率为55.3%。

具体操作方法为：5(33.8g，0.2mol)和无水乙醇(300ml)加至1L三颈瓶中，冰浴通入干燥氯化氢气体至饱和，室温搅拌过夜，减压浓缩至约150ml，补加无水乙醇(150ml)，50℃通入干燥氨气3h，减压浓缩，剩余物中加入饱和碳酸氢钠溶液(400ml)，析出固体，过滤，滤饼水洗，干燥后悬浮于甲醇(100ml)中，冰浴滴加甲磺酸(21.1g，0.22mol)，室温搅拌0.5h，加入乙醚(100ml)，析出固体，过滤，滤饼用乙醚(30ml×2)洗涤，无水乙醇重结晶，活性炭脱色，得浅黄色晶体6。

无水吡啶(250ml)、3(21.5g，0.1 mol)、6(28.2g，0.1mol)、D C C(24.8g，0.12mol)和D M A P(0.2g)室温搅拌5h，析出白色固体，过滤，滤饼用吡啶(30ml×2)洗涤，加至水(300ml)中，搅拌，滤除生成的二环己基脲(DCU)，搅拌下将滤液倒入饱和碳酸氢钠溶液(800ml)中，析出白色固体，过滤，滤饼干燥后悬浮于甲醇(150ml)中，冰浴滴加甲磺酸(21.1g，0.22mol)，室温搅拌0.5h，加入乙醚(150ml)，过滤，滤饼以水-丙酮重结晶，活性炭脱色，得白色固体甲磺酸萘莫司他。

药理作用

1.对实验性急性胰腺炎的作用：大鼠和兔静脉滴注本品，对胰蛋白酶、肠激酶以及内毒素经胰管逆行注入而引起的各种实验性胰腺炎，均可降低死亡率，并可抑制大鼠和兔由胰腺炎引起的胰酶活性上升以及进入血中的酶的活性。

2.对激肽释放酶－激肽系统的作用：大鼠静注本品后，所采取的血浆中由玻璃粉引起的激肽生成受到抑制。胰腺炎患者给予本品，可改善激肽释放酶激活引起的激肽原总量减少。

3.对血液凝固与纤维蛋白溶解系统的作用：本品静脉给药，可使兔被激活的部分凝血致活酶(凝血激酶)时间以及尿激酶激活的纤维蛋白块溶解时间延长。

4.对补体系统的作用：对于静注溶血素引起的全身性福斯曼嗜异性休克的豚鼠，静注、口服本品均能延长生命。    

用途

1.甲磺酸萘莫司他在制备防治缺血性脑中风药物中的新用途。本发明在经典的大脑永久性脑缺血模型(大脑中动脉栓塞-pMCAO)及脑缺血再灌性模型(tMCAO)上，分别进行了术前的预防性给药或术后的治疗性给药，结果均表现出甲磺酸萘莫司他具有显著的抗缺血性脑中风的作用，在实验指定的剂量点上，该药物能明显改善缺血导致的动物行为功能障碍，降低永久性脑缺血和脑缺血再灌大鼠的脑梗死率，研究结果提示甲磺酸萘莫司他可以用于防治缺血性脑中风。

2.用于急性胰腺炎、慢性胰腺炎急性恶化。手术后急性胰腺炎、胰管造影后的急性胰腺炎与急性外伤性胰腺炎。用于治疗弥散性血管内凝血症（DIC）。用于预防血液体外循环时的血液凝固。也用于血液透析、冠状动脉搭桥术、肝脏切除术时的抗凝，以及肾小球肾炎伴系统性红斑狼疮或混合型冷球蛋白血症（Cryoglobulimemia）。      

参考文献

[1]陆美贞。胰腺炎药甲磺酸萘莫司他[J].国外医药-合成药，生化药 ，制剂分册，1988,9（4）:234-235.

[2] 陈宝泉, 赵煜松, 欧阳杰, et al. 甲磺酸萘莫司他的合成[J]. 中国医药工业杂志, 2007, (8):545-546.

[3]TakuoA,ToshiyukiO,ToyooN,etal,Synthesisand structure-activity study of protease inhibitors.IV. Amidinon aphthol sand related acylderivatives[J]. Chem PharmBull, 1985,33(4):1458.1471.