N-1H-吡咯并[2,3-C]吡啶-5-基苯甲酰胺的制备

背景及概述

吡咯并吡啶骨架按照吡咯和吡啶组合形式的不同，可分为吡咯并［3，2－b］吡啶、吡咯并［3，4－b］吡啶、吡咯并［2，3－b］吡啶等 6 种不同的结构。吡咯与吡啶类化合物经环化作用而形成具有吡咯并吡啶或结构特征的杂环化合物，均显示出潜在的生物活性，很多新的活性中间体继而又成为药物合成中的重要原料，设计并创新合成生物活性优良、毒副作用小的药物，总是有机合成和药物研究开发者们共同关心和极感兴趣的研究课题。该类衍生物存在于 ASP3627、Mappicine、Vemurafenib等生物碱中，可用作 LRRK2 抑制剂、MPS1 抑制剂、JAK1 抑制剂、Met 激酶抑制剂等。N-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基苯甲酰胺，CAS号：300586-90-7，分子式：C14H11N3O，分子量：237.257，是一种重要的医药中间体。

制备

有专利报道了构架这种双环母体结构的方法，以2, 3-二羧酸吡啶为原料，经酯化、还原、氯化，然后用氢化钠和对甲苯磺酰胺进行环合。本文以2-(2-溴-5-硝基吡啶-4-yl)-N,N-二甲基乙基-1-氨基为原料，经氢化钠和对甲苯磺酰胺进行分子内环合制备5-溴-1H-吡咯并[2,3-C]吡啶，经重氮化制备5-氨基-1H-吡咯并[2,3-C]吡啶，最后与苯酰氯反应制备目标化合物N-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基苯甲酰胺[1]。其合成反应式如下图：

图1 N-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基苯甲酰胺合成反应式

将化合物5-氨基-1H-吡咯并[2,3-C]吡啶、苯酰氯、碳酸钾混合，加入乙腈 (50 mL)，加热至 80 ℃反应 2 h，薄层色谱分析显示反应完全，停止反应，过滤，减压蒸干，硅胶柱层析纯化，得N-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基苯甲酰胺。

取洁净烧杯，加入180 mL四氢呋喃溶液，称取5-氨基-1H-吡咯并[2,3-C]吡啶溶于四氢呋喃，溶解后将溶液缓慢加入到冰水浴条件下的苯酰氯四氢呋喃中（已装入洁净的三口反应瓶），立即有固体析出，加完后在 35 ℃ 继续搅拌4小时，薄层色谱检测反应进度。等反应完成，反应液冷却后，再向反应中加400 mL 冰水，使产物析出完全，抽滤得浅黄色固体。干燥后用无水丙酮重结晶，得到N-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基苯甲酰胺。

参考文献

[1] Patent: US5807857 A1, 1998 ;