胍基丙酸的制备

背景及概述

在慢性肾功能衰竭治疗中，残余肾功能的重要性越来越受到重视，有关残余肾损害机制的研究也倍受关注。慢性肾功能衰竭逐渐加重，主要病理基础是肾脏固有细胞的凋亡和肾小管间质的纤维化。胍基丙酸被认为是致关重要的尿毒症毒素之一。胍基丙酸可导致自身红细胞溶血，是尿毒症时红细胞溶血增加的因素之一，被明确为尿毒症毒素。其在正常人的血液中浓度较其他胍类毒素明显偏低，约为 0.02μm ol/100 m L，肾衰时的血浓度相比正常显著增高，在低蛋白饮食的尿毒症患者血液中可以达到约 0.70μm ol/100 m L，非低蛋白饮食时可达到更高。

胍基丙酸是胍基复合物中唯一个既引起血液还原性谷胱甘肽浓度下降又使G-6-PD 活性下降的物质；是尿毒症血浆中浓度最高的胍基复合物，其浓度与 BUN 相关。胍基丙酸在尿毒症时显著的抑制中性粒细胞的代谢，而使机体的免疫存在潜在的危害。胍基丙酸是一种肌酸类似物，存在于哺乳动物的血清、脑部、肝脏、肾脏和尿液中；该化合物可以提高胰岛素敏感性以及选择性，降低脂肪组织重量；能治疗和预防新陈代谢紊乱、高血糖、高胰岛素血、胰岛素的不敏感、高血脂、血淀粉酶过多、肥胖等症状，因此对于它的合成工艺进行研究与完善，具有非常重要的意义。β-胍丙酸，也被称为胍丙酸，β-胍丙酸或β-GPA，是一种膳食补充剂。β-胍丙酸是一种白色结晶性粉末，可溶于水(50mg/ml透明无色溶液)。对动物(大鼠、猴子、仓鼠)的研究表明，在非胰岛素依赖型糖尿病动物模型中，酸性胍类衍生物如β-GPA可以改善高血糖。虽然β-GPA的口服可用性已被证实，但其基本摄取机制尚未被研究。

合成方法简介

胍基丙酸的合成方法，这些合成方法中需要用单氰胺为原料，而单氰胺容易水解生成尿素或聚合生成双氰胺，在合成胍基丙酸的过程中，容易发生副反应，从而导致胍基丙酸产品纯度低、收率不理想。本研究以硫脲、 β- 丙氨酸为原料，通过亲核取代、 胺的烷基化两步反应来制备胍基丙酸，该工艺成本低，反应条件温和，操作简单，所得到的产品的纯度好，总收率为 76.2%[1]。其合成反应式如下图：

图1 胍基丙酸合成反应式

实验仪器

S312-90 恒速搅拌器， SHB-Ш 循环水式真空泵；上海精密科学仪器有限公司 WRS-2A/2 型微机熔点仪；旋转蒸发仪 R-1001N ；安捷伦 1200 液相色谱。

实验操作

S- 乙基异硫脲氢溴酸盐的制备（ 3 ）

在装有搅拌器、回流冷凝器和温度计的 250 mL三口反应瓶中，加入硫脲（ 2 ）（ 19.0 g ， 0.25 mol ）、无水乙醇 100 mL ，开搅拌，升温至 55 ℃~65 ℃ ，使原料全部溶解后，同温下滴加溴乙烷（ 34.1 g ， 0.31 mol ），约 1 h 滴加完毕，滴毕，同温下保温反应 4~5 h ，反应完毕，蒸出乙醇和过量的溴乙烷至干，得淡黄色固体 S- 乙基异硫脲氢溴酸盐 （ 3 ）（ 43.5 g ），含量 :98.2% ，收率 :92.4% ，此步产物直接用于下一步反应。

胍基丙酸的制备（ 1 ）

往上步所得 S- 乙基异硫脲氢溴酸盐 （ 3 ）（ 43.5g ， 0.23 mol ）中加入水 100 mL ，搅拌使其全部溶解后，降温 0~5 ℃ ，同温下滴加 30% 氢氧化钠溶液34 g （氢氧化钠： 10 g, 0.25 mol ），滴加完毕，测整个体系的 pH 为 12~13 ，控制在 0 ℃~5 ℃ 滴入 β-丙氨酸溶液（ β- 丙氨酸 24.5 g （ 0.275 mol ），水 49 g ），滴加完毕，复测 pH 为 10~11 ，同温下继续反应 5 h后，再升至室温下反应过夜，反应完毕，用浓盐酸调 pH 至 5~6 ，减压蒸水约 125 mL 后，冷却至 0 ℃~5 ℃ 结晶 4~5 h ，过滤得胍基丙酸粗品 40 g ，将胍基丙酸粗品 40 g 投入四口反应瓶中， 加入含水40% 的乙醇 200 g ， 活性炭 1 g ， 升温回流 30 min后，经热过滤，滤液冷却至 0 ℃~5 ℃ 结晶 2~3 h ，过滤，滤饼经干燥得胍基丙酸（ 1 ）（ 25.1 g ），含量99.2% ，收率 :82.5% ，熔点 :232 ℃~234 ℃ 。

结果与讨论

以硫脲、 β- 丙氨酸为原料，通过亲核取代，胺的烷基化两步反应制备胍基丙酸是本文的研究重点，研究发现温度和时间是影响反应收率的重要因素，并重点考察了温度和时间对反应收率的影响。

温度对反应收率的影响

在 35 ℃~40 ℃ ，由于温度过低，反应不够完全，所以收率偏低；而在 70 ℃~75 ℃ ，过高的温度导致溴乙烷挥发掉，所以收率也偏低。 选择的反应温度在 55 ℃~65 ℃ 。在低温下反应不够完全，温度升高对反应是有利的， 而当温度超过 5 ℃ ，收率反而下降，所以选择的反应温度在 0 ℃~5 ℃ 。

时间对反应收率的影响

在 1~2 h 内，由于反应时间过短，导致有大量的溴乙烷未反应掉，被浓缩出，收率低；而反应 7~8 h ，在长时间下反应，得到的产品色泽偏黄，产品含量降低，从本质上降低了收率。反应 18~20 h 的收率与反应 10~12 h 的收率差不多， 故反应 10~12 h 已经足够了，没必要延长；而 3~4 h 的反应明显是不够充分。

结论

以硫脲和 β- 丙氨酸为原料， 通过亲核取代、胺的烷基化两步反应制备胍基丙酸，得出了此反应较优的合成条件。 在 S- 乙基异硫脲氢溴酸盐的合成中，反应温度在 55 ℃~65 ℃ 、反应时间在 4~5h 为，收率达到 92.4% ，在胍基丙酸合成中，选定的反应温度为 0 ℃~5 ℃ ， 时间为 10~12 h ，收率达 82.5% ，两步总收率达 76.2% ，产品含量大于 99.0% 。 该合成方法原料价廉易得、路线简单、每步反应条件都比较温和，操作安全、简单对设备要求低，得到的产物纯度高，更适合工业化生产。

参考文献

[1] Valerie A V, Scott D L, et al. Synthesis and biological activity of aminoguanidine and diaminoguanidine analogues of the antidiabetic/antiobesity agent 3-guanidinopropionic acid[J]. Journal of Medicinal Chemistry , 2001,44 （ 8 ） :1231-1248.