4-硝基-1-茚酮的制备和应用

背景及概述^[1]

4-硝基-1-茚酮是一种有机中间体，可由4-硝基-1-茚酮为原料制备得到。有文献报道其可用于制备4-硝基-1-茚酮。

制备^[1]

将3-(2-硝基苯基)丙酸(2.17g，11.1Mmol)的氯化亚砜(30ml)溶液加热回流1.5小时，然后浓缩反应液。剩余物溶于二硫化碳(15ml，在AlCl3上蒸馏)， 搅拌下加入AlCl3(3.2g，24mmol)。反应物加热回流4小时，室温氮气氛围下 蒸除溶剂。搅拌下，向反应物中加入浓H2SO4(5.3ml)及冰(33g)的混合物，再 加入甲苯(25ml)。搅拌反应物至所有的固体溶解，分离有机相。水相以乙醚 萃取两次后，合并有机相，依次以饱和NaHCO3水溶液、水及盐水洗涤，最 后经MgSO4干燥后，过滤，蒸干滤液。剩余物以硅胶柱(2×18cm)层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯-己烷(1∶3)，得到目标化合物(0.8g，40％)。1HNMR(CDCl3)：δ8.49(1H，dd，J8.0及1.1Hz)；8.10(1H，d，J7.5Hz，进一步 耦合)；7.63(1H，t，J7.8Hz，进一步耦合)；3.67(2H，m)及2.82(2H，m)。

应用^[2]

4-硝基-1-茚酮可用于制备具有下述结构的SIRT2抑制剂。

SIRT2通过调节中枢神经细胞重要的功能在许多神经系统障碍疾病中发挥着重要的作用。在药物成瘾中，研究发现，给予可卡因后能够显著地增强SIRT2的表达和SIRT2的酶活性，当于伏隔核处给予SIRT2激动剂能够显著增强CPP行为，而当给予SIRT2抑制剂则显著抑制CPP行为的产生(Neuron.2009,62(3),335-348.)，表明SIRT2在药物成瘾相关的行为中发挥着重要的作用。在神经退行性疾病如帕金森氏症，使用抑制剂干扰Sirt2酶活性或者基因手段干扰SIRT2的表达均能显著地抑制α-突触核蛋白的聚集，从而保护神经元免受α-突触核蛋白带来的生理毒性(Science.2007,317(5837),516-519)。同样在肌萎缩侧索硬化症中，SIRT2影响了神经突起的生长从而导致了运动神经元功能的障碍(Biochim.Biophys.Acta.2008,1782(6),363-369；Curr.Drug.Targets.2013,14(6),644-647.)。研究也发现寄生虫的sirtuin具有多种生物学功能，对其抑制剂的研究，尤其是对SIRT2抑制剂的研究有望用于疟疾的治疗(E.J.Med.Chem.2013,59,132-140；J.Med.Chem.2017,60,12,4780-4804.)。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN02809722.X 新颖4-苯胺基喹啉-3-甲酰胺类化合物【公开】/4-苯胺基喹啉-3-甲酰胺类化合物【授权】

[2] U.S. Pat. Appl. Publ., 20160376238, 29 Dec 2016