4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的制备

背景及概述

4，7-二氮杂螺［2.5］辛烷-7-甲酸叔丁酯是一种重要的医药中间体，是很多药物及辅助剂的重要合成原料。用于酪氨酸激酶及一些蛋白激酶抑制剂等的制备。其衍生品可作为一种蛋白酶抑制剂和抗肿瘤剂。酪氨酸激酶抑制剂阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，已开发多种抗肿瘤药物。蛋白激酶抑制剂及其制备药物成分可治疗心力衰竭和癌症，尤其是JAK激酶抑制剂，以及一些抗病毒药物和抗高血压药物等，阻断信号转导介导肿瘤细胞mRNA的表达，诱导肿瘤细胞凋亡。

制备

4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成路线主要有两种。路线一:以1-苄基氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸为起始原料，在碱性条件下与氨乙酸乙酯加成，经钯催化还原，再回流关环，经三氟化硼乙醚和硼氢化钠进一步还原后与二碳酸二叔丁酯加成得。该方法对设备要求高且总收率较低。路线二:以氯乙酸乙酯和乙二胺为起始原料，与乙醇钠加成环合得2-吡嗪酮，再与三乙胺和二碳酸二叔丁酯加成，经氢化钠催化与苄溴加成，在格式试剂和异丙醇钛作用下于－78℃回流，再和氯化铵反应，继而经钯碳还原得9。该方法总合成率较低，反应条件存在安全隐患。以上方法均存在以下缺点:(1)原料昂贵、成本高；(2)操作复杂，收率低；(3)条件苛刻，对设备要求高；(4)常规环境下，原料性质不稳定，合成路线存在安全隐患。本文针对以上问题设计了一种合成4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的新方法。以丙二酸二乙酯(1)为起始原料，经环合反应制得1，1-环丙烷二甲酸二乙酯(2)；2经水解制得1，1-环丙烷二甲酸单乙酯(3)；3经霍夫曼反应重排得1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸乙酯(4)；4水解得1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸(5)；5经α-氨基乙酸乙酯酰化得1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯(6)；6用乙二醇再次环合得5，8二酮-4，7-二氮杂螺［2.5］辛烷(7)；7经还原反应得4，7-二氮杂螺［2.5］辛烷(8)；8与二碳酸二叔丁酯经加成反应合成4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯，总收率9.16%，[1]其结构经1HNMR和MS确证。该合成方法具有工艺简单、原料廉价易得、反应条件温和并较易控制、成本低及产率高等优点。其合成路线图如下图：

图1 4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯合成路线图

合成

(1) 1，1-环丙烷二甲酸二乙酯的合成

在三口瓶中依次加入128.82g(0.18mol)，1，2-二溴乙烷40.56g(0.22mol)，碳酸钾62.10g(0.45mol)，四丁基溴化铵0.17g(5.27×10－4mol)和DMF150mL，搅拌下回流(80℃)反应15～16h；于100℃反应2～3h。冷却至室温，过滤，滤液蒸除溶剂得无色油状液体225.53g，产率87.2%。

(2) 1，1-环丙烷二甲酸单乙酯的合成

在三口瓶中加入225.53g(0.14mol)和乙醇84mL，搅拌下分批加入氢氧化钾7.84g(0.14mol，控制温度＜30℃)，加毕，于室温反应过夜。旋蒸脱溶，加入适量水，用混合溶剂［A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1∶1)］萃取，水相用浓盐酸调至pH2，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，旋蒸脱溶得黄色油状液体320.17g，产率93.0%。

(3) 1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸乙酯的合成

在三口瓶中依次加入320.17g(0.13mol)，t-BuOH145mL，叠氮磷酸二苯酯(DPPA)35.13g(0.13mol)和三乙醇胺16.76g(0.17mol)，搅拌下于室温反应2～4h；回流反应3～4h。旋蒸脱溶，用混合溶剂［V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)∶V(饱和Na2CO3溶液)=1∶1∶1］萃取，萃取液旋蒸脱溶得白色固体425.93g，产率88.7%。

(4) 1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸的合成

在三口瓶中依次加入425.93g(0.11mol)，NaOH9.05g(0.22mol)和乙醇48mL，搅拌下于室温反应过夜。旋蒸脱溶，用乙醇洗涤，用浓盐酸调至pH3(析出大量固体)，过滤，滤饼干燥得白色结晶519.57g，产率86.0%；

(5) 1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯的合成

将519.57g(0.10mol)，α-氨基乙酸乙酯13.59g(0.10mol)，N，N-二异丙基乙胺(DIEA)31.40g(0.25mol)和六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷(BOP)51.47g(0.12mol)混合，加入二氯甲烷250mL，搅拌下于室温反应过夜。依次用1mol·L－1盐酸(10mL)和饱和Na2CO3水溶液(10mL)洗涤，旋蒸脱溶，经硅胶柱层析(洗脱剂:A=10∶1)纯化得乳白色固体65.30g，产率19.0%；

(6) 5，8二酮-4，7-二氮杂螺［2.5］辛烷的合成

在三口瓶中依次加入65.3g(0.02mol)和乙二醇34mL，搅拌下于150℃反应过夜；回流反应至完全(TLC跟踪)。减压蒸除溶剂，加入乙醇5mL，过滤，滤饼干燥得乳白色固体72.25g，产率86.7%；

(7) 4，7-二氮杂螺［2.5］辛烷的合成

N2保护下，在三口瓶将72.25g(0.02mol)，三氟化硼乙醚11.4g(0.10mol)和硼氢化钠3.05g(0.10mol)混合，加入THF85mL，回流(66℃)反应过夜。控制温度为5℃，逐滴加入适量乙醇10mL，蒸馏除去乙醇和THF，用二氯甲烷/乙醇(V/V=1/1)重结晶，过滤，滤饼干燥得棕色固体81.5g，产率93.8%。

(8) 4，7-二氮杂螺［2.5］辛烷-7-甲酸的合成

在三口瓶中将81.5g(0.01mol)，(Boc)2O5.84g(0.02mol)和NaOH1.18g(0.04mol)混合，搅拌下缓慢滴加乙醇16mL(＜5℃)，滴毕，缓慢升至室温，反应过夜。过滤，滤液旋蒸脱溶后经硅胶柱层析(梯度洗脱剂:A=10∶1～3∶1)纯化得92.72g，产率95.7%，总收率9.16%；

结论

以丙二酸二乙酯为原料，经8步反应合成了4，7-二氮杂螺［2.5］辛烷-7-甲酸，总收率9.16%。该合成路线避免使用常温下性质不稳定、价格昂贵、安全性差的原料，避免了苛刻的设备要求条件，具有成本低、操作简单等优点，具有较大的工业化应用前景。

参考文献

[1] Chang X W，Han Q C，Jiao Z G，et al．1-Aminoxy-methyl cyclo-propane carboxylic acid as building block of β N—O turn and helix: Synthesis and conformational analysis in solution and in the solid state［J］．Pharmacology ＆ Therapeutics，2015，152:125 －134．