3-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸的制备

发布日期:2022/2/17 14:00:37

背景及概述

苯基硼酸频哪醇酯是一类重要的化工产品，被用作焊接剂、多功能润滑剂和阻燃剂等，在化工领域需求巨大。作为关键的有机合成中间体，苯基硼酸频哪醇酯在碳-碳偶联和碳-杂原子偶联反应中也具有很高的应用价值，被广泛应用于医药、化工和材料领域。3-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸英文名称：(3-(Methylcarbamoyl)phenyl)boronicacid，中文别名：3-(N-甲基胺甲酰基)苯硼酸，CAS号：832695-88-2，分子式：C8H10BNO3，分子量：178.981，密度：1.23g/cm3，熔点：114-124ºC，广泛用于医药化工领域。

制备

工业上普遍采用的苯基硼酸频哪醇酯合成方法主要以苯基溴代物为原料，将其金属化形成格氏试剂或有机锂试剂后，经过硼化反应得到苯基硼酸，再进行酯化获得苯基硼酸频哪醇酯。近年来，过渡金属催化的硼酸酯化反应和交叉偶联反应不断得到发展，多种催化体系相继被发现。然而，这些方法仍存在催化剂或配体难制备、反应条件苛刻、催化剂用量大、官能团兼容性差、不适于苯基氯代物等缺点。因此，发展高效、温和的制备方法，使其适用于更价廉易得的苯基氯代物仍是亟需解决的问题。本文以苯基氯代物为原料、联硼酸频哪醇酯［B2(pin)2］为硼试剂、K3PO4·7H2O为碱，在氯(2-二环己基膦基-2'，4'，6'-三异丙基-1，1'-联苯基)［2-(2'-氨基-1，1'-联苯)］钯(Ⅱ)(Xphos-Pd-G2)和2-二环己基磷-2'，4'，6'-三异丙基联苯(Xphos)体系的催化下合成了苯基硼酸频哪醇酯。采用该法可以高效合成苯环上含不同取代基的硼酸频哪醇酯，收率均在92%以上。该方法所用原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、催化效率高、对苯环上的官能团兼容性好，适合大量制备[1]。3-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸合成反应式如下图：

图1 3-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸合成反应式

实验操作

将3.0g (8.85mmol)七水合磷酸钾、1.50g (5.90mmol) 联硼酸频哪醇酯B2(pin)2、12mg (0.015mmol) Xphos-Pd-G2和4mg (0.008mmol) Xphos依次加入至反应瓶中，加入6mL乙醇搅拌均匀，再加入0.36mL (2.95mmol) 3-(N-甲基甲酰氨)氯苯，在室温下反应1小时。反应液中加入5mL乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，合并滤液，减压浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析分离，石油醚-乙酸乙酯洗脱，得3-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸频哪醇酯。

将3-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸频哪醇酯加入至反应瓶中，滴加稀HCl水解。溶液先产生沉淀，随着沉淀逐渐消失，调体系pH值为1。向溶液中滴加质量分数为25％的NaOH溶液，至pH值为13，搅拌1 h。分液，有机相用15 mL的质量分数为10％的NaOH萃取，将水相合并，用15mL的THF分别萃取碱液2次。将得到的碱液用稀HCl调pH值，开始有浑浊产生，慢慢出现絮状物，调pH值为5.0。以70 mLTHF萃取水相，有机相旋干、提纯得到3-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸。

结果与讨论

以3-(N-甲基甲酰氨)氯苯合成3-(N-甲基甲酰氨)苯硼酸频哪醇酯的反应为例，研究了反应条件对产物收率的影响。

催化体系对反应的影响

对于反应活性较低的苯基氯代物，催化体系决定了硼酸酯化反应的难易和效率。为了建立适合室温条件下的催化体系，我们对常用的Pd催化剂和配体进行了筛选。采用三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)/Xphos、醋酸钯［Pd(OAc)2］/Xphos或双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)［PdCl2(PPh3)2］/三苯基磷(PPh3)催化体系在室温下均不反应，只有在封管110℃下反应才能进行。Pd(OAc)2/Sphos体系在室温下催化反应速度较慢，而Xphos-Pd-G2/Xphos体系则显示出最高的催化活性和效率，收率高达94%。因此，我们将催化体系确定为Xphos-Pd-G2/Xphos。

溶剂对反应的影响

对反应溶剂的考察。采用甲苯、1，4-二氧六环、四氢呋喃或甲醇为溶剂时，产物收率都较低，而以乙醇为溶剂时，收率大幅提高至94%，说明溶剂对该催化体系的催化效率具有重要的影响。因此，将反应溶剂确定为乙醇。

碱对反应的影响

由于碱在Pd催化硼酸酯化反应中对产物形成的速率及产率具有重要的影响，因此我们对碱进行了考察，当使用KOAc和K2CO3时，产物收率较高，K3PO4和Cs2CO3次之，CsOAc较低。当采用有机碱三乙胺(Et3N)时，无产物生成，而以三乙胺为溶剂时，收率仅为9%。为了避免KOAc和K3PO4在使用过程中易潮解引起反应收率不稳定，我们采用更稳定、廉价的K3PO4·7H2O，发现反应收率高达98%。

催化剂与配体的比例及用量对反应的影响

为了尽量减少催化剂和配体用量以达到节约成本的目的，我们对催化剂与配体的比例及用量进行了研究。在催化剂和配体物质的量比为1∶2时，确定了催化剂的最低用量为原料物质的量的0.5%。当催化剂与配体比例降至1∶0.5时，产物收率不变，而在不使用配体的情况下，产物收率大大降低。

反应规模的考察

当原料3-(N-甲基甲酰氨)氯苯的投料量增加到100mL时，在同样的反应条件下，收率可达96%，说明该法适合大量制备。

结论

本文探究了一种以苯基氯代物为原料在室温下制备苯基硼酸频哪醇酯的新方法，并确定了反应条件:n(苯基氯代物)∶n(Xphos-Pd-G2)∶n(Xphos)∶n［B2(pin)2］∶n(K3PO4·7H2O)=1∶0.005∶0.0025∶2∶3，以乙醇为溶剂在室温反应1.0h，含不同取代基的苯基硼酸频哪醇酯的收率可达92%以上。该法首次实现了在室温常压下对苯基硼酸频哪醇酯的高效合成，并具有反应条件温和、操作简便、催化剂用量少、产物收率高、官能团兼容性好等优点，适合于含各种取代基的苯基硼酸频哪醇酯的大量制备。