3-乙氧甲酰-4-哌酮 盐酸盐的制备和应用

背景及概述^[1]

3-乙氧甲酰-4-哌酮 盐酸盐是一种有机中间体，可由1-苄基-3-乙氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐为原料脱去苄基保护基制备得到。

制备^[1]

将50.0g(0.20mol) 1-苄基-3-乙氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐和5.0g钯碳(Pd/C)加入到500mL甲醇中，抽出空气后通入H2，升温至40℃，反应5h。向反应液中加入硅藻土抽滤，蒸干滤液，得到固体，40℃烘箱干燥后得34.1g固体，产率98.4％。

应用^[1]

3-乙氧甲酰-4-哌酮 盐酸盐可用于制备化合物苯基4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸酯。所述化合物具有较强的ATX激酶和EGFR激酶抑制作用，可用于治疗和/或预防由于ATX和EGFR异常表达所引起疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗和/或预防纤维化和癌症的药物中的用途。

纤维化过程是组织损伤后的一种病理愈合过程,是很多慢性疾病进展的共同通路，最终将导致器官的结构改变和功能减退，主要包括肺纤维化、心肌纤维化、肝纤维化以及肾纤维化等。其中，肺纤维化是由多种原因引起弥漫性肺部炎性疾病的共同结局，导致呼吸功能严重障碍，以肺泡上皮损伤、肌成纤维细胞聚集及ECM过度沉积为特征；心肌纤维化(myocardialfibrosis, MF)是指在心肌细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)中胶原纤维过量积聚、胶原含量显著升高或胶原成分发生改变。

自分泌运动因子(ATX)是在20世纪90年代初发现于A2058黑素瘤细胞，是一个由约900个氨基酸组成的蛋白质，是一种自分泌型的溶血磷脂酶D，属于ENPP受体家族成员之一。它是ENPP家族中唯一能将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为溶血磷脂酸的成员。ATX最初是作为治疗癌症的靶点被开发利用的，近期的研究表明，ATX-LPA信号通过调节肺上皮细胞，成纤维细胞和平滑肌细胞，在肺纤维化和肺部炎症疾病中发挥重要作用。ATX作为治疗肺纤维化的靶点现已被广泛应用于新药的研发，并且已经有ATX抑制剂处于II期临床研究。此外，研究发现，ATX抑制剂在心肌纤维化的治疗中也显现出了优异的效果。

肺癌是威胁人类健康的疾病之一，其中非小细胞肺癌(Non-small cell lungcancer， NSCLC)患者占肺癌患者总数的约80％～85％，是肺癌中最为常见的组织学类型，也是全球死亡人数最多的恶性肿瘤。表皮生长因子受体(EGFR)于1987年首次被报道用于治疗非小细胞肺癌；其可以激活下游Ras/Raf/MAPK、PI3K/AKT/mTOR和JAK/STAT三条信号通路，传导至细胞核内，控制DNA分子的复制，进而完成细胞的增殖分化。经过30多年的发展，EGFR 抑制剂已被广泛用于非小细胞肺癌的治疗，新型抗突变耐药的EGFR抑制剂的研发仍是抗肿瘤药物研发的热点。

苯基4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸酯等一系列四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物。经体外活性筛选，表明该类化合物具有明显的抗纤维化和抗肿瘤活性。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201810149223.2 四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类衍生物及其用途