6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐的制备方法

背景及概述^[1]

6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐是合成丁苯那嗪的中间体。丁苯那嗪，商品名“Xenazine”，英文名为tetrabenazine，化学名顺式-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11β-六氢-3-异丁基-2H-苯并[α]喹嗪-2-酮。丁苯那嗪是一种治疗亨廷顿舞蹈症的特效药。亨廷顿舞蹈症是一种遗传性，致死性脑部变性疾病，以人格改变，言语不清，情绪不稳，不自主运动和醉态为特征。通常于中年发病，由于大脑尾状核中细胞的死亡，导致患者智力，平衡能力，语言能力和情绪控制能力的衰退。丁苯那嗪主要通过可逆性的抑制中枢神经系统的单胺转运蛋白2来降低单胺类化合物，如5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素等的供应从而产生药理活性。目前工业上合成丁苯那嗪的主要方法为先合成中间体6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐，再通过进一步缩合反应得到丁苯那嗪。

制备^[1-2]

报道一、

首先，将3,4-二甲氧基苯乙胺(18.1g，0.1mol)和甲酸乙酯(22.1g)加入100mL三口烧瓶中，氮气保护，60℃保温搅拌反应24小时。减压浓缩得到N-(3,4-二甲氧基苯乙基)甲酰胺粗品。将上述粗品溶解于180mL二氯甲烷，加入邻苯二甲酰氯(20.3g，0.1mol)，20℃搅拌反应4h，固体逐渐析出。冷却至10℃，过滤得到6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐粗品(母液用50mL水洗涤两次，浓缩回收二氯甲烷，残余物加入100mL水，过滤回收邻苯二甲酸酐)。将上述粗品中加入异丙醇(180mL)，加热至70℃，搅拌0.5-1h至固体全部溶解；加入活性炭1.8g，80℃继续搅拌2-3h，50℃保温过滤，滤液重新升温至70℃，搅拌0.5h；自然冷却至20℃，约需2h，过滤得到6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐成品19.0g。收率83％，HPLC纯度99.61％。

报道二、

在250mL三口烧瓶中加入116.3g甲酸乙酯和86.6g3,4-二甲氧基苯乙胺，升温回流反应6h后，降温，得到中间体1溶液。将400mL乙腈和126g草酰氯加入到1L三口烧瓶中，降温至10-20℃；再滴加中间体1溶液至草酰氯的乙腈溶液中，滴加过程控制内温10-20℃。滴加完毕后反应2小时，再加入0.23g磷钨酸，搅拌反应1小时后，升温至50-55℃后滴加100mL甲醇，滴加完毕后升温回流反应3小时。缓慢降温至5-10℃。过滤，滤饼用50mL甲醇淋洗后在40-50℃真空干燥至恒重，获得85.1g淡黄色固体。经检测：收率78％；6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉纯度99.3％，单杂0.16％。

应用^[3-4]

CN201710865206.4报道了一种简单有效的合成丁苯那嗪及其中间体的方法。首先，以多聚甲醛、二甲胺盐酸盐、5-甲基-2-己酮为原料合成关键中间体3-二甲基氨基甲基-5甲基-2-己酮；其次，对粗品用简单的化学提纯操作进行有效优化得到纯度较高的关键中间体；最后，以水为溶剂在催化剂作用下，用纯化后的关键中间体与6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐缩合得到丁苯那嗪粗品，重结晶即可得到丁苯那嗪产物，HPLC纯度大于99.5%。本方法以简单的化工原料通过合成、提纯能得到纯度较高的关键中间体，从而进一步得到纯度良好的丁苯那嗪产物；本方法原料易得、操作简单、无需特殊设备、收率较高，得到丁苯那嗪纯度高。

CN201210442489.9报道了一种丁苯那嗪的合成方法，包括以下步骤：步骤一，以二甲胺水溶液和甲醛水溶液为起始原料，反应制得四甲基甲烷二胺；步骤二，将步骤一得到的四甲基甲烷二胺溶于有机溶剂中，滴加乙酰氯后，再滴加5-甲基-2-己酮，进行胺甲基化反应得到中间体3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮；步骤三，将步骤二制得的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮与6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐反应，制得丁苯那嗪。本发明使用便宜易得的原料作为起始原料，以亚胺盐为胺甲基化试剂对5-甲基-2-己酮进行胺甲基化反应，提高了化学反应的区域选择性；以水为反应溶剂制备丁苯那嗪，操作简便，没有复杂的后处理过程，具有很好的工业应用前景。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN202010701220.2 一种丁苯那嗪中间体的合成方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201911039140.9 一种一锅法制备6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐的方法

[3]CN201710865206.4一种丁苯那嗪及其中间体的合成方法

[4]CN201210442489.9丁苯那嗪的合成方法