3-氟-4-甲基苯酚的制备和应用

发布日期:2022/2/15 14:22:57

背景及概述^[1]

3-氟-4-甲基苯酚是一种医药中间体，可由5-甲氧基-2-甲基苯胺通过重氮化反应制备得到3-氟-4-甲基苯甲醚，然后脱去甲基得到3-氟-4-甲基苯酚。

制备^[1]

将5-甲氧基-2-甲基苯胺(5.0g，36mmol)、盐酸(7.6mL的 12M溶液，91mmol)和水(11mL)的混合物在60℃加热15分直至完全溶解。将反应混合物冷却至0℃，逐滴加入NaNO2(2.5g，36mmol) 水溶液(内温≤7℃)。将反应混合物在0℃搅拌30分，小心地加入 HBF4的0℃溶液(5.3mL的48％溶液，40mmol)。在0℃搅拌反应混合物20分，滤出形成的棕色固体，用冰水(3×10mL)和水(2×10mL) 洗。将固体在高真空下干燥20小时，然后加热(空气加热枪)，直至停止放出BF3(白色烟雾)。将得到的棕色油状物分配在乙酸乙酯和水之中。将有机相干燥(Na2SO4)，减压浓缩，用Kugelrohr球管蒸馏器蒸馏，得到3-氟-4-甲基苯甲醚(1.6g，31％)，为无色油状物。

向3-氟-4-甲基苯甲醚(1.62g，11.6mmol)在CH2Cl2(10mL) 中的-70℃溶液逐滴加入BBr3(10mL，12mmol)。将反应混合物在- 70℃搅拌10分钟，然后温热至0℃并在0℃下搅拌2小时。再将其温热至室温，减压浓缩，残余物分配在水和EtOAc之中。有机相用水洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到3-氟-4-甲基苯酚(1.1g，75％)，为油状物。

应用^[2]

3-氟-4-甲基苯酚可用于制备具有下述结构的新型(1,2,4)三唑并(1,5-a)吡啶基磷氧化物。

此类新型(1,2,4)三唑并(1,5-a)吡啶基磷氧化物可作为EGFR T790M/C797S突变激酶抑制剂，用于肿瘤的治疗和/或预防。常用的代和第二代EGFR靶向药物有吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)、埃克替尼(凯美钠)、阿法替尼(吉泰瑞)。但是，大部分患者使用这类靶向药约一年后，会发生耐药。耐药原因可能是EGFR基因的T790M突变(约占60％)，或c-MET扩增、HER2突变、下游KRAS或BRAF的激活等，还有部分患者转变为小细胞肺癌。如何解决EGFR耐药的问题？答案是必须对症下药。如针对T790M突变，阿斯利康推出第三代EGFR TKI靶向药物泰瑞莎(奥希替尼，或AZD9291)。随着泰瑞莎在国内批准上市、三代EGFR-TKI靶向药物进入常规的肺癌临床治疗，更多EGFR突变的患者有了得到治疗的希望、但用药后一批肺癌患者产生了三代TKI耐药；基因组测序发现，耐药主要发生在EGFR的C797S突变。因此，现有的EGFR激酶抑制剂药物仍有待改进，急需开发新型的、安全有效的新一代EGFR激酶抑制剂。