3,4-二氢-3-羟基-4-OXO-1,2,3-苯并三嗪的制备和应用

背景及概述^[1]

3,4-二氢-3-羟基-4-OXO-1,2,3-苯并三嗪简称HOOBt，是一种多肽缩合剂。在多肽或肽核酸的固相合成反应中，缩合剂的选择不但影响到缩合产率，而且也可能影响目标的构型。因此，选择高活性，低副反应，易分离，低成本的缩合剂一直是固相肽合成的关键。

1966年，Wiinsch和Dress发现在DCC缩合反应中，加入羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，大大提高了多肽产率，抑制了消旋和重排反应。因此，在此基础上，人们进一步尝试并发展了一系列N-羟基衍生物。其中常用比较以1-羟基苯骈三氮唑(HOBt)和3-羟基-4-氧-3，4-二氢-1，2，3-苯骈三氮嗪(HOOBt)。而且(HOOBt)是减少消旋的最有效的复合缩合剂。

制备^[1-2]

报道一、

(1)将邻氨基苯甲酸137克与200ml甲醇混合，并冷却至0℃以下，滴加4.9ml浓硫酸，加完升温至回流，反应2小时左右，冷却至室温，以饱和Na2CO3溶液调PH至8～9，过滤，滤液减压浓缩，先蒸溶剂，再收集125～130℃(9mmHg)馏份，得邻氨基苯甲酸甲酯；

(2)将邻氨基苯甲酸甲酯16.5克、盐酸羟胺7.65g、NaOH8g及300ml水混合，升温至50℃，反应12小时左右，减压浓缩至100ml，冷却，以15％的HCl调PH至3～4，以石油醚(60～90℃)100ml萃取三次，合并萃取液，以无水Na2SO4干燥过夜，减压浓缩至干，得(2-氨基)-苯甲酰羟胺；

(3)将(2-氨基)-苯甲酰羟胺15.2g、浓盐酸15ml、水300ml，搅拌溶解，冷却至15℃左右，搅拌3h左右，过滤，水洗，得3,4-二氢-3-羟基-4-OXO-1,2,3-苯并三嗪。

报道二、

取48g氢氧化钠溶于300ml水中，冷却至室温，搅拌下分批加入盐酸羟胺共41.6g，滴加38.7ml2-氨基苯甲酸甲酯与30ml甲醇混合液。室温下反应3天。减压蒸馏至出现白色的钠盐沉淀(此时约有100ml母液)。冷却后抽滤，沉淀用石油醚洗涤，干燥得白色固体共38g。

将所制得白色固体(1)溶于60ml浓盐酸中，用700ml水稀释。在控温0-5℃搅拌下，滴加亚硝酸钠溶液(16g亚硝酸钠溶于500ml水中)，重氮化。溶液在室温下继续搅拌反应45min。溶液过滤，烘干沉淀得白色固体3,4-二氢-3-羟基-4-OXO-1,2,3-苯并三嗪共22.8g。

应用^[3-4]

CN200810117886.2公开了一种防止硫酸盐还原菌腐蚀的抑制剂，应用于油井防止硫酸盐还原菌腐蚀。特征是：各组分重量比：a.含量为0.05%的多肽缩合试剂(3,4-二氢-3-羟基-4-OXO-1,2,3-苯并三嗪，HOOBt)C7H5N3O2的水溶液：13.5~18.0%；b.硫酸镁MgSO4·7H2O：2.0~5.0%；c.硫酸钠：1.5~4.5%；d.酵母膏：0.05~0.2%；e.磷酸氢二钾K2HPO4：0.5~2.0%；f.维生素C：0.05~0.5%；g.其余为水。效果是：采用本方法制备的防止硫酸盐还原菌腐蚀的抑制剂，在油井防止硫酸盐还原菌的过程中，在0.05~0.1%加量的情况下，使系统中硫酸盐还原菌的含量小于25个/ml。

CN201310028587.2提供了一种载有多肽缩合剂的多孔材料，多肽缩合剂吸附于多孔材料中，多肽缩合剂为HOAT或HOBT或HOOBT（3,4-二氢-3-羟基-4-OXO-1,2,3-苯并三嗪），多孔材料为硅藻土或分子筛或硅胶。本发明提供了上述载有多肽缩合剂的多孔材料的制备方法，包括将多肽缩合剂吸附于多孔材料的步骤，所述吸附是将多肽缩合剂溶解于有机溶剂后，均匀地分散于多孔材料内以及多孔材料表面。另外，本发明还进一步提供了载有多肽缩合剂的多孔材料用于催化有机胺和酸反应形成酰胺键的用途。本发明所提供的多孔材料可解决多肽缩合剂在储存或运输过程中所存在的安全问题，且制备简单，成本低，热稳定性好，不需要解吸附而可直接参与反应，且不影响其产品收率，具有非常好的应用前景。

参考文献

[1][中国发明]CN01113681.23-(二乙氧基磷酰氧基)-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪的生产方法

[2][中国发明]CN200510126588.6多肽合成缩合剂3-羟基-4-氧-3，4-二氢-1,2,3-苯骈三氮嗪的合成方法

[3]CN200810117886.2一种防止硫酸盐还原菌腐蚀的抑制剂

[4]CN201310028587.2载有多肽缩合剂的多孔材料，及其制备方法和用途