2-甲基烟酸酯的制备和应用

发布日期:2022/2/10 13:47:24

背景及概述^[1]

2-甲基烟酸酯是无色或淡黄色液体，具有刺激性气味，易溶于醇、乙酸乙酯、二氯甲烷等有机溶剂中，是合成2-甲基烟酸的关键中间体。2-甲基烟酸是一种特异性的ATP竞争性的IKKβ抑制剂药物ML-120B的中间体，同时也是溶瘤药物BAY-1082439的中间体；2-甲基烟酸酯作为2-甲基烟酸的中间体至关重要。

制备^[1]

一种2-甲基烟酸甲酯的制备方法，具体如下：

(1)室温反应器内加入2.0mol的1,1,3,3-四甲氧基丙烷，搅拌下加入2.5mol质量浓度20％盐酸，控温40℃，反应4小时；2.5mol指的是盐酸中HCl的摩尔量，以下同理；

(2)向反应器内加入1mol的β-氨基巴豆酸甲酯，6mol的甲醇，控制反应温度在50℃，反应6小时；

其中，β-氨基巴豆酸甲酯、1,1,3,3-四甲氧基丙烷、盐酸和甲醇的摩尔比为1.0:2.0:2.5:6.0；

(3)将上述反应液减压浓缩，用10％的氢氧化钠水溶液中和浓缩液至体系pH＝5.0，向体系中加入5倍β-氨基巴豆酸甲酯质量的乙酸乙酯，萃取分相，有机相中加入4倍β-氨基巴豆酸甲酯质量的水，洗涤分相，浓缩有机相，然后用小型旋片式真空泵继续蒸馏，收集馏分，得到2-甲基烟酸甲酯液体105.9克，收率为70.1％，纯度为98.45％。

应用^[2]

2-甲基烟酸乙酯制备溶瘤药物BAY-1082439的方法如下：

1、用2-甲基烟酸乙酯合成2-甲基烟酸(参照专利US5385909)：

室温下反应器内加入四氢呋喃(22mL)，甲醇(22mL)，水(5.4mL)和2-甲基烟酸甲酯(10g，0.06mol)，搅拌下LiOH.H2O(3.80g，0.09mol)，加完后搅拌过夜，然后加入浓HCl(7.3mL)，搅拌30分钟，过滤，干燥得到白色固体(8.15g，99％)。

2、反应瓶中加入2-甲基烟酸(13.8g，0.1mol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，14.3g，0.117mol)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF，356g)，降温至0℃，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，22.3g，0.14mol)，加完后搅拌30分钟，加入8-(benzyloxy)-7-methoxy-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-amine(CAS：27631-28-3，25g，0.06mol)，保持0℃，搅拌4小时，然后升温至20℃，继续搅拌19小时，过滤，滤饼用DMF洗涤，得到产物(29.0g，0.066mol)，收率85.0％。

3、反应瓶中加入三氟乙酸(185g，1.62mol)，加入第二步产物(18.5g，0.04mol)，加热回流2小时，然后降温至20℃，减压，加热到50℃，蒸出大部分三氟乙酸(151g，1.32mol)，然后向反应瓶中加入乙酸乙酯(167g)，继续蒸馏出一部分溶剂(85g)，另外，再加入乙酸乙酯(8 5g)，冷却到0℃，搅拌1.5小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯(20g)洗涤，真空干燥得到白色固体(13.4g，0.038mol)，收率：91％。

4、反应瓶中加入DMF(123.0g)，第三步产物(13.0g，0.037mol)，碳酸钾(4.2g，0.03mol)，在20℃搅拌30分钟，再加入碳酸钾(4.2g，0.03mol)，搅拌30分钟，再加入碳酸钾(4.2g，0.03mol)，加完后继续搅拌1小时，然后向反应体系中分批加入(R)-缩水甘油间硝基苯磺酸酯(9.45g，0.036mol)和DMF(18.5g)的混合溶液，加完后将反应体系加热到45℃，在该温度下搅拌4小时，降温至20℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用DMF(39g)洗涤，用水(6×90g)洗涤，真空干燥得到白色固体(14.2g，0.035mol)，收率：94％。

5、反应瓶中加入吗啉(58.9g，0.676mol)，N-甲基吡咯烷酮(305.7g，3.08mol)，第四步产物(14.2g，0.035mol)，加热到90℃，搅拌3小时，加入乙酸乙酯(142g)，降温到20℃，继续搅拌30分钟，离心，滤饼用乙酸乙酯(2×6g)洗涤，得到粗产物(14.8g，0.03mol)，收率：86％。

纯化：反应瓶中加入吡啶(68.5g)，第五步粗产物(14g)，吗啉(6.2g)，N-甲基吡咯烷酮(138.4g)，加热到110℃，搅拌2小时，加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(4.3g)，乙酸乙酯(63g)，冷却到20℃，搅拌60分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯(31.5g)和乙醇(2×35g)洗涤，得到固体，将固体溶解在乙酸(4.3g)和水(110.8g)中，过滤，将滤液在50℃，分批滴入碳酸氢钠(6.8g)，乙醇(18.7g)和水(114g)的混合液中，滴完后，过滤，滤饼分别用水(41g)和乙醇(33g)洗涤，得到白色固体(12.1g)，收率：87％。