5-氟-2-甲氧基苯硼酸的制备方法

背景及概述^[1-3]

5-氟-2-甲氧基苯硼酸(5-Fluoro-2-methoxyphenylboronicacid)是一种选择性非甾体类小分子激素受体拮抗剂新药的中间体，该类药物因其具备非甾体结构因此可避免使用非选择性类孕激素受体拮抗剂药物如米非司酮对人体所产生的副作用;也是一种喹啉类非甾体孕激素受体兴奋剂药物的中间体，该药物的药效与安宫黄体酮相似，能调整人体荷尔蒙受体的转换性能，但其副作用较小;另外，它还是一种可用来缓解精神分裂症状新药的中间体。除此之外，近年来含氟类苯硼酸在液晶显示材料和农药等领域的应用也越来越广泛。

制备^[1-3]

报道一、

2-溴-4-氟苯甲醚(5g)投于反应瓶中，然后加入无水THF(8OmL)，冰浴、氮气保护下缓慢滴加正丁基锂(20mL)，滴完，反应1h，再缓慢加入硼酸三甲酯(5.5mL)，室温搅拌3h，TCL监测，停止反应。反应液用18％的盐酸调至pH值至1，然后加入乙酸乙酯(200mL),饱和氯化钠水溶液，有机层水洗3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物，白色固体。

报道二、

在20分钟内，与2.5M在己烷内的正丁基锂溶液(44mL,110mmol,1.1当量)一起滴加2-溴-4-氟-茴香醚(20g,10mmol,1当量)在无水四氢呋喃(200mL)内的冷溶液(-78℃)。搅拌该反应1小时，然后在一个部分内添加硼酸三甲酯(16.75mL,150mmol,1.5当量)。在室温下搅拌过夜之后，将反应倾倒在饱和氯化铵(200mL)中。分离各层，并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取水相。在硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤，并减压浓缩。用甲基叔丁基醚(100mL)研制固体残渣，得到乳白色固体形式的5-氟-2-甲氧基苯硼酸(6.5g，39％产率)。

报道三、

对氟苯甲醚(2)的合成

在2000mL的四口烧瓶里搅拌下加入500mL水、190mL(2.00mol)对氟苯酚和4.00g四丁基溴化铵，升温至50℃左右，同时滴加由84.00g(2.10mol)氢氧化钠溶于700mL水所形成的溶液和215mL(2.27mol)硫酸二甲酯，GC跟踪检测至对氟苯酚基本转化完全后停止搅拌。用水洗涤油层(300mL×3)、无水硫酸镁干燥后得235.82g无色油状液体对氟苯甲醚粗品，含量98.52%(GC)，收率93.5%(以对氟苯酚计)，直接用于下步反应。

2-溴-4-氟苯甲醚(3)的合成

在500mL的四口烧瓶里搅拌下加入200mL水和25.23g(0.20mol)上述制得的对氟苯甲醚，在25℃左右缓慢滴加41.60g(0.26mol)溴素，滴完后保温，GC跟踪检测对氟苯甲醚基本转化完全后停止搅拌。静置分取油层，分别经水洗、饱和碳酸钠溶液洗涤(70mL×3)和水洗、无水硫酸镁干燥之后减压精馏，收集140～160℃/10kPa的馏分，得38.95g淡黄色油状液体2-溴-4-氟苯甲醚，含量99.30%(GC)，收率95.0%(以对氟苯甲醚计)。

5-氟-2-甲氧基苯硼酸(1)的合成

格氏试剂的制备

在干燥洁净带干燥管的2000mL四口烧瓶中，氮气保护搅拌下投入40.00g(1.67mol)镁屑、300mLTHF(含水量0.04%，卡尔费休法，下同)和3.00g碘，加热至40℃左右时停止搅拌，将10g左右的2-溴-4-氟苯甲醚(含水量0.12%)倒入四口烧瓶使其覆盖在镁屑表面进行引发反应，当观察到溶液颜色变浅后即表明引发成功。维持体系温度在30℃左右，搅拌下继续滴加由298.00g(共计1.50mol)2-溴-4-氟苯甲醚溶于1200mLTHF中所形成的溶液，加完后保温约1h制得格氏试剂备用。

酯化反应及酸化水解反应

在另一个干燥洁净的5000mL四口烧瓶中，搅拌下投入645mL(2.40mol)硼酸三丁酯(含水量0.19%)和600mLTHF，氮气保护下控制在－10℃左右在4h之内匀速滴加上述格氏试剂发生酯化反应，反应剧烈放热，滴完溶液后撤走氮气保护装置和冰盐浴，待体系自然升至室温后保温1h。控制体系温度在20℃左右，滴加约1000mL10%的稀盐酸进行水解，控制体系的pH为1～2。向烧瓶中补加1000mL水，升温进行水蒸气蒸馏以脱除体系中的部分THF-水共沸物以及副产物正丁醇等。待基本没有油状物蒸出后降温，过滤得170g左右的灰白色粗品，烧瓶内的水层经乙酸乙酯萃取(300mL×2)、无水硫酸镁干燥、脱溶后还可得15g左右的粗品。合并以上粗品，用1200mL乙酸乙酯回流升温溶解，稍冷后趁热过滤去除不溶物，冷却滤液，析出针形结晶，抽滤，干燥得164.94g白色粉末状成品5-氟-2-甲氧基苯硼酸，含量99.073%(HPLC)，收率64.7%(以2-溴-4-氟苯甲醚计)。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201410245982.0三环稠杂环类核苷氨基磷酸酯化合物、其制备方法及应用

[2][中国发明]CN201380030995.X含Salan配体的卤化催化剂

[3]赵昊昱.5-氟-2-甲氧基苯硼酸的合成[J].化学试剂,2013,35(02):178-182.DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2013.02.024.