2-溴-6-三氟甲基吡啶的制备和应用

背景及概述^[1]

2-溴-6-三氟甲基吡啶是一种吡啶化合物。吡啶是应用最广泛的含氮杂环，其化学性质非常活泼，广泛应用于医药、农药、染料、橡胶等领域。氟是有机合成中除氮之外最受欢迎的杂环元素，近年来，人们发现当分子中引入氟原子特别是三氟甲基时，可以提高化合物的亲脂性，从而提高对生物体膜和组织渗透性，增强化合物的渗透性。因此，具有生物活性的三氟甲基吡啶类化合物已经成为人们研究的热点。

制备^[1]

2-肼基-6-三氟甲基吡啶的制备

在100ml单口瓶中加入14.5g40%的水合肼和10ml异丙醇，将7g2-氯-6-三氟甲基吡啶室温下缓慢滴入混合液中，滴完后升温至回流搅拌1h。冷却后，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得白色固体6.5g。

2-溴-6-三氟甲基吡啶的制备

在100ml三口瓶中加入5g2-肼基-6-三氟甲基吡啶和50ml氯仿，室温下，滴加2.89ml溴素，滴完后升至回流搅拌1h。冷却后，将反应液倒入水中，加入10ml饱和硫代硫酸钠溶液，用饱和碳酸钠溶液调pH=8，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得白色固体5.57g。

应用^[2-3]

应用一、

CN201410800200.5公开了一种制备3-取代-2-溴-6-三氟甲基吡啶的方法，氮气保护下，以2-溴-6-三氟甲基吡啶为原料，在低温下与二异丙基胺锂反应，生成3-位的锂盐，再分别加入三甲基硼酸酯，甲酸乙酯，和二氧化碳生成2-溴-6-三氟甲基-3-吡啶硼酸，2-溴-6-三氟甲基-3-吡啶甲醛和2-溴-6-三氟甲基-3-吡啶甲酸。用硼氢化钠还原2-溴-6-三氟甲基-3-吡啶甲醛生成2-溴-6-三氟甲基-3-吡啶甲醇。所生成的目标化合物，收率高，纯度好，是一类重要的医药中间体，具有广泛的应用前景。本发明操作简便，原料易得，反应选择性好，环境友好，易于放大生产，实现商业化产品。

应用二、

CN201410262132.1提供了一种6-三氟甲基吡啶-2-乙腈的合成方法，吡啶-2-乙腈是一种重要的医药中间体，而在芳香环如苯环、吡啶环等上引入氟原子或含氟基团也是常见的进行药物修饰从而改变药效、毒副作用等药理活性的手段。三氟甲基是一种含有三个氟原子的较强吸电子基团，在药物分子中引入三氟甲基有时会起到意想不到的好效果。因此在吡啶-2-乙腈的6位上引入三氟甲基，为相关的新药开发打下基础。

合成方法包括：以2-溴-6-三氟甲基吡啶为原料，通过1)氰基亲核取代反应，2)水解反应，3)还原反应，4)形成磺酸酯反应，5)氰基亲核取代反应共五步反应得到目标产物1，反应路线为:本发明合成方法的路线中采用的原料易得，各步骤操作方便，收率较好，非常适合于工业化生产。

参考文献

[1]王思东,赵春深,乐意,赵煜.2-溴-6-三氟甲基吡啶合成的改进[J].广东化工,2014,41(17):14.

[2] CN201410800200.5一种制备3-取代-2-溴-6-三氟甲基吡啶的方法

[3] CN201410262132.16-三氟甲基吡啶-2-乙腈的合成方法