4-氨基-异吲哚啉-1-酮的制备和应用

背景及概述^[1]

4-氨基-异吲哚啉-1-酮是一种有机中间体，可由2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯为原料，通过三步反应制备得到。有文献报道其可用于制备HPK1抑制剂。

制备^[1-2]

报道一、

1化合物TB-12-2的合成：

将化合物TB-12-1(1g,5.12mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(1.83g,10.26mmol)、过氧化苯甲酰(310mg,2.56mmol)加入反应瓶中，用20mL四氯化碳溶解，80℃回流6h，将四氯化碳减压浓缩除去，经柱层析纯化得到乳白色晶体1.15g，收率82％。

2化合物TB-12-3的合成：

将化合物TB-12-2(200mg,0.73mmol)加入高压反应釜中，加入5mL甲醇氨溶液，80℃反应10h，将反应液吸出，甲醇用旋蒸旋去，加入少量甲醇和二氯甲烷，有大量固体不溶，经TLC检测发现为纯的产品，过滤得到纯品92mg，收率71％。

3化合物TB-12-4的合成：

将化合物TB-12-3(200mg，1.16mmol)用乙醇(4mL)和水(4mL)溶解，室温下加入氯化铵(31mg，0.58mmol)和Fe(323mg，5.78mmol)，加毕，80℃搅拌20min，用硅藻土过滤除去铁粉，在旋蒸除去乙醇后用二氯甲烷：异丙醇3:1和水萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩，经柱层析纯化最后收到黄色固体135mg，收率：79％。

报道二、

2-甲基-3-硝基苯甲酸(5g)溶于甲醇(50ml)，加入浓硫酸(5ml)，加热回流过夜，次 日，停止反应，蒸干甲醇，EA溶解，EA层依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫 酸钠干燥，浓缩得4g化合物S-103-1。

化合物S-103-1(3.5g)溶于CCl4，加入NBS(3.5g)，AIBN(600mg)，加热回流过夜，次 日停止反应，冷至室温，过滤，滤液加CH2Cl2稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得 化合物S-103-2。

化合物S-103-2溶于甲醇溶液，加入氨甲醇溶液，加热回流，2h反应完全，过滤得产 物，滤液浓缩，柱层析，合并得3.6g化合物化合物S-103-3。

化合物化合物S-103-3(1.5g)溶于甲醇，加入Pd/C(200mg)，通入H2，反应完全，过 滤，浓缩得1g化合物化合物S-103，即4-氨基-异吲哚啉-1-酮。

应用^[3]

4-氨基-异吲哚啉-1-酮可用于制备具有下述结构的HPK1抑制剂。

造血祖细胞激酶1(缩写为hpk1、HPK1、HPK-1或map4k1)是造血系统特异性丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于哺乳动物ste20相关蛋白激酶的map4k家族。Hpk1主要在造血组织和细胞中表达。大量研究已表明，hpk1参与许多信号级联反应，包括mapk(丝裂原活化蛋白激酶)信号、抗原受体信号、凋亡信号、生长因子信号以及细胞因子信号等。hpk1存在3种激活方式，即丝氨酸磷酸化、苏氨酸磷酸化或酪氨酸磷酸化。1996年应用PCR技术首次将hpk1从小鼠造血祖细胞中克隆出来后，研究已表明hpk1主要在造血组织和细胞中表达，目前对于hpk1的研究主要集中在造血系统。最新的研究已表明hpk1与癌症可能存在相关性。Sawasdikosol S.等人对小鼠模型的研究发现破坏T细胞、DC细胞的hpk1基因有助于抑制肺癌细胞生长，且hpk1可望成为抗肿瘤免疫治疗的新靶点。

参考文献

[1] [中国发明] CN201910190615.8 一类具有TDO、IDO1双重抑制活性的化合物及制备治疗神经退行性疾病药物的用途

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201310090965.X β-氨基羰基类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途【公开】/β?氨基羰基类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途【授权】

[3] PCT Int. Appl., 2021050964, 18 Mar 2021