1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-甲酸叔丁基酯的制备方法

背景及概述^[1]

1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-甲酸叔丁基酯是一种有机中间体，可由N-Boc-4-哌啶酮与三甲基碘化亚砜反应制备得到。

制备^[1-4]

报道一、

将三甲基碘化亚砜(3.094g,14.06mmol,1.4eqv)溶于15mL无水DMSO中，在冰浴条件下，分三批加入氢化钠(0.562g,14.06mmol,1.4eqv,60％于煤油中)，加毕，于0℃下搅拌30分钟，加入N-Boc-4-哌啶酮(2.0g,10.04mmol,1.0eqv)，加毕在此温度下继续搅拌4小时；加入40mL水，乙酸乙酯萃取(3×90mL)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，柱层析(PE:EA＝10:1，然后PE:EA＝5:1)得化合物1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-甲酸叔丁基酯(1.285g,白色蜡状固体,收率60％)。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.71(dt,J＝9.9,4.9Hz,2H),3.43(ddd,J＝13.3,9.5,3.7Hz,2H),2.69(s,2H),1.80(ddd,J＝13.8,9.4,4.5Hz,2H),1.47(s,11H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ154.79,79.73,77.28,57.16,53.74,42.49,28.44.

报道二、

将叔丁醇钾(1.0eq),三甲基碘化亚砜(1.1eq)和DMSO(50ml)加到三口瓶中，室温下(25℃)搅拌反应30min后，加入化合物i(10g，1.0eq)。加毕，室温反应过夜，反应结束后，加入200ml水和200ml乙酸乙酯，充分搅拌后，分出有机相，水相再用200ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相至干，过快速柱，得到8.03g化合物1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-甲酸叔丁基酯，收率：75％。

报道三、

在10℃下，将三甲基氧化锍碘化物(13.3克，0.06摩尔)添加到氢化钠(在油中的60％分散体，3.0克，0.126摩尔)在THF(150mL)中的搅拌溶液中。将反应物料温度缓慢升高至RT，并在相同温度下再搅拌2小时。然后，将反应物料冷却至10℃，并在相同温度下添加在THF(50mL)中的N-Boc哌啶-4-酮(10克，0.05摩尔)溶液。然后，将反应物料温度缓慢升高至RT，在相同温度下搅拌3小时，并在冷却水(300mL)上淬灭，用DCM(3×150mL)萃取化合物。将合并的有机相用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将有机相在真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用EtOAc∶正己烷(15∶85)进一步纯化，得到标题化合物。重量：7.1克(产率：66％)。

1H-NMR(δppm)：1.47(9H，s)，1.59-1.62(2H，m)，1.76-1.83(2H，m)，2.69(2H，s)，3.39-3.45(2H，m)，3.70-3.73(2H，m)；质量(m/z)：214.3(M+H)+.

报道四、

在N2中，将三甲基碘化亚砜(22.5g,102mmol)悬浮在DME(100mL)中，并加入叔丁醇钾(12.5g,111mmol)。30分钟后，将混合物冷却至0℃，并历时45分钟滴加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(20g,100mmol)在DME(20mL)中的溶液。将反应升温至室温，保持16小时，然后通过加入水(150mL)猝灭。将混合物用Et2O(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。通过与甲苯共沸蒸馏来干燥残余物，得到标题化合物(16.5g,83％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ3.81-3.58(m,2H),3.40(ddd,2H),2.67(s,2H),1.78(ddd,2H),1.56-1.30(m,2H),1.45(s,9H)。

参考文献

[1][中国发明]CN202011104532.1喹唑啉酮类USP7抑制剂及其制备方法和应用

[2][中国发明,中国发明授权]CN201810506449.3一种治疗肿瘤的化合物

[3][中国发明,中国发明授权]CN201680015614.4作为5-HT4受体激动剂的酰胺化合物【公开】/作为5-HT4受体激动剂的酰胺化合物【授权】