6-溴-1H-吲唑-3-甲醛的制备和应用

背景及概述^[1]

6-溴-1H-吲唑-3-甲醛是一种吲唑类化合物。在新药先导化合物的研发过程中，吲唑基团作为吲哚基团的生物电子等排体，保留了吲哚基团相似的空间效应和疏水性，具有相似或相拮抗的生物活性。许多含吲唑结构的Plk1抑制剂、c-ABL抑制剂、血小板GPⅡb-Ⅲa受体拮抗剂等均显示出较好的药理活性，在新药研发过程中具有非常重要和广泛的应用。

制备^[1-2]

报道一、

将亚硝酸钠(14.00g，200mmol)溶于75ml DMF和100ml水中，冷却到0度，氮气保护下，缓慢滴加3N HCl(23ml，68.9mmol)，滴加完反应10分钟。在0度下，向反应液中缓慢滴加6-溴吲哚(5.00g，25.5mmol)的DMF(35ml)溶液，滴加完，室温反应过夜。用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得6-溴-1H-吲唑-3-甲醛，收率83.6％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.29(s，1H)，8.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝4.0Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.0Hz，J＝4.0Hz，1H).

报道二、

在0℃下向6-溴-1H-吲哚(10g)在丙酮(200mL)中的搅拌溶液中加入亚硝酸钠(28.155g)在水(50mL)中的溶液。将该混合物搅拌10分钟并在0℃下通过滴液漏斗滴加2NHCl(120mL)。继续搅拌该混合物1小时。将反应混合物浓缩并过滤固体。将该固体用冷丙酮(20mL)洗涤并在真空下干燥，以褐色固体(5.5g)得到6-溴-1H-吲唑-3-甲醛。HPLC/MS(方法1)：Rt＝2.2min，m/z＝225(m+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ14.28(s，1H)，10.19(s，1H)，8.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.97(d，J＝1.5Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)。

应用^[3]

6-溴-1H-吲唑-3-甲醛可用于制备具有下述结构的JAK抑制剂。

JAK(just another kinase或janus kinase)激酶，是一类非受体酪氨酸激酶家族，已发现四个成员，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK1。JAK的底物为STAT，即信号转导子和转录激活子(signal transducer and activator of transcription，STAT)。STAT被JAK磷酸化后发生二聚，然后穿过核膜进入核内调节相关基因的表达，该信号通路称为JAK-STAT途径，因此JAK在免疫介导的疾病病理生理过程中发挥重要作用，可以用于治疗一些自身免疫性疾病如治疗特应性皮炎、风湿性关节炎，银屑病、溃疡性结肠炎等。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN202010110961.3 JAK抑制剂化合物及其用途

[2] [中国发明] CN201880082216.3 杀害虫化合物

[3] From PCT Int. Appl., 2020173400, 03 Sep 2020