2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的制备和应用

背景及概述^[1]

2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑是盐酸普拉克索的关键中间体。普拉克索，化学名为(S)-2-氨基-4,5,6,7,-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，是一种非麦角类多巴胺受体激动剂，能有效激动多巴胺D2亚群受体，其中对D3受体的亲和力高于D2或D4受体，可用于治疗帕金森病，且早期使用普拉克索较左旋多巴能延缓上述副反应，并能改善患者的生存质量，是新一代非麦角碱类D2和D3多巴胺受体激动剂，用于早期和晚期的帕金森病的治疗。盐酸普拉克索是由德国柏林格英格翰公司开发，于1997年5月通过FDA批准在美国上市，商品名Mirapex。

制备^[1-3]

报道一、

称取对乙酰氨基环己酮5g加入反应瓶中，加入无水乙醇15ml、浓氢溴酸0.5ml，开启搅拌。升温至50℃，分批加入NBS 6.88g，搅拌反应0.5h。加入硫脲4.56g，升温，80℃反应2h。反应结束，降温至5℃，搅拌析晶，析出大量固体。抽滤、洗涤，50～60℃干燥，得产品，其中6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐的净重量8.58g。91.2％。

取6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐5g(以净重量计)加入反应瓶中，加入纯化水10ml、氢溴酸5ml，开启搅拌。升温，回流，反应结束后降温，用30％NaOH水溶液调pH至11-12。5℃左右析晶2小时。抽滤，纯化水洗涤3次(5ml×3)。50℃鼓风干燥，得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑2.70g，收率为93.5％，纯度为99.96％。

报道二、

（1）4-乙酰氨基环己酮的合成

将4-乙酰氨基环己醇500g（3.18mol）、丙酮4000ml，置于10Ｌ反应釜中，混合搅拌均匀，冷浴冷却至0～5℃，以10～12/min的速率滴加JONES试剂（由CrO3 348g、浓硫酸269ml和水500ml配制而成），60～70分钟加完，反应１小时后，升温至25～30℃再反应2小时。TLC检测，原料转化完全，原料主斑点基本消失。加硅藻土30g助滤，过滤除去墨绿色铬盐固体，滤液在-0.086ＭPa以上的真空度，40℃下浓缩除去有机溶剂至无馏份馏出。残液先用300ml三氯甲烷萃取5次，再用无水硫酸钙对三氯甲烷层进行干燥12小时。过滤除盐，滤液减压蒸干，得淡黄色固体，再在45～55℃下真空干燥8小时，得固体4-乙酰氨基环己酮420g，收率85%左右。反应过程如下：

（2）2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的合成

将上述固体200g(1.29mol)，冰醋酸1800ml置于5Ｌ反应釜中，搅拌至原料完全溶解，在15～20分钟滴加含180g（1.13mol）溴的冰醋酸溶液70ml，保持反应液温度在20～30℃，加入硫脲90g（1.18mol），加热至回流保持反应5小时，降温至40℃以下，减压浓缩蒸除醋酸溶液，至无馏出液停止蒸馏，冷却至20～30℃，过滤析出的固体，滤饼用10℃以下的冷丙酮（20*2）ml淋洗两遍，得到块状固体物，50～55℃下真空干燥5小时，得产品2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑204.4g，收率为75%。MP为233~235℃，HPLC检测，其纯度≥98%，水分低于0.3%。反应过程如下：

（3）2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的合成

将步骤（2）所述的2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑195g（0.92mol）置于3000ml反应瓶中，加入浓盐酸2000ml，反应液搅拌加热回流水解h小时后，进行TLC检测，每小时检测一次，至2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的斑点小于1%的对照样斑点时，表明反应水解基本完成，总其反应约进行8小时。蒸干盐酸溶液，最后减压至无馏分蒸出，每次用100g无水乙醇带蒸三次，最后再加160g无水乙醇，在35～40℃下保温析晶1小时，最后在1小时内缓慢冷却至室温，再保持2小时，然后降温至0～5℃析晶保持2小时，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗两遍，无水乙醇用量为20ml，45～50℃下真空烘干4小时，得固体盐酸盐210g。

将上述所得盐酸盐固体加400ml水溶解，用质量浓度为10%的氢氧化钠溶液中和至pH值为7～8，室温下搅至有白色固体析出保持30分钟，再缓慢以1ml/分钟的滴加速度滴加质量浓度为10%的氢氧化钠溶液，将溶液pH调至11～12；25～35℃下搅拌析晶8～10小时，过滤，滤饼先用300ml纯化水在5～10℃下打浆洗涤一遍，再用100ml冰水淋洗两遍，滤干至无液体流出；50～55℃真空干燥10小时，得固体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑125g，收率为80%。

报道三、

向1000ml反应瓶中，加入314g水、157g 4-乙酰氨基环己醇(1mol)、202.5g氢溴酸(40％浓度，1mol)，搅拌溶解升温至30℃，滴加35％双氧水194.3g(2mol)。约2小时滴完，控温30-40℃反应23小时，TLC检测原料消失，淀粉碘化钾试纸检测无氧化性，加入硫脲76g，升温至回流反应2小时，加入浓硫酸105g继续回流12h，反应完毕，加入活性炭10g搅拌脱色30min，抽滤，降温5℃～10℃析晶12h，抽滤，水洗，晶体用200ml水打浆，氢氧化钠调pH值大于12，抽滤，烘干得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑134g，收率79.3％，纯度99.6％。

应用^[4]

2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑制备盐酸普拉克索的方法如下：

（1）将95g外消旋的2、6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑、50g加入到400ml水，50g L-(+)-酒石酸和3g活 性碳，沸腾状态下加热30分钟。过滤后，向滤液中在加入50gL-(+)-酒石 酸，加入1小时。0～5℃下结晶得到粗产物S型异构体的盐。然后用200mL 的水重结晶，得到48g纯的S型异构体的盐，收率32%。

（2）将步骤（1）得到的S型异构体的盐溶解到200ml水中，然后在 20～25℃加入30%的NaOH水溶液直到pH>12，然后搅拌2小时，有固体 析出，过滤得到胺，产率80%。

（3）将169g按照步骤（2）的方法得到的胺溶解于850ml水中，再 加入105g三乙胺，然后在0～5℃下滴加丙酸酐，继续在15～20℃搅拌反应 2小时。采用30%的氢氧化钠溶液调节pH>12，然后真空蒸馏除去三乙胺， 剩余的溶液搅拌1小时结晶得到白色固体酰胺203g，收率90%。

（4）将按步骤（3）的方法得到的22.5g酰胺溶解于350ml四氢呋喃， 缓慢加入26.6g硼氢化钠（0.7mol），然后在室温下搅拌1h直至溶液澄清。 然后在-10℃时滴加98%的浓硫酸（35g，0.357mol），30分钟滴完。然后 缓慢升温至回流，回流状态下反应12h直至TLC显示原料反应完全。然 后再次冷却至-10℃滴加50ml甲醇使过量的还原剂消耗掉，并搅拌条件下 加热至回流。将反应液冷却至-10℃，加酸调节至pH<2，然后再升温回流 2h。减压蒸干溶剂，加入100ml水和150ml二氯甲烷。调节pH>10，分液， 水相用二氯甲烷萃取，然后合并有机相，合并后的有机相用少量水洗涤后， 真空除去溶剂。得到的固体剩余物加入50ml异丙醇，然后在室温下采用 浓硫酸将pH值调到1。过滤得到产物，产物用异丙醇洗涤后干燥，得到 普拉克索盐酸盐的粗产品，产率80%。

（5）使用甲醇和2-丁酮（体积比1：1）对步骤（4）得到的粗产品 进行重结晶得到最终的纯产品普拉克索盐酸盐，干品经过滴定分析含量为 99.7%，旋光纯度为99.4%，HPLC纯度为99.36%，所有的杂质峰小于0.1%， 各项符合药典要求。

参考文献

[1] [中国发明] CN201811600844.4 一种2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的工业化制备方法

[2] [中国发明] CN201911366731.7 普拉克索中间体的合成及分离方法

[3] [中国发明] CN201911211957.X 一种普拉克索中间体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备方法

[4] [中国发明,中国发明授权] CN201310606393.6 一种普拉克索的制备方法