2-甲基-4-氨基嘧啶-5-腈的制备

发布日期:2022/2/8 14:09:54

背景及概述

嘧啶是一类非常重要的杂环化合物，广泛应用于医药、农药领域。大量研究表明该类化合物具有较好的生物活性，如杀虫、杀菌、除草、抗病毒、抗癌等。近年来，由于嘧啶化合物具有高效、低毒、作用方式独特等优点，因此其分子设计、合成与生物活性研究仍然是杂环化合物研究中的一个十分活跃的领域。嘧啶衍生物作为受体酪氨酸激酶抑制剂并应用于治疗癌症。2-甲基-4-氨基嘧啶-5-腈，中文别名：4-氨基-5-氰基-2-甲基嘧啶，英文名称：4-Amino-2-Methylpyrimidine-5-Carbonitrile，CAS号：698-29-3，分子式：C6H6N4，分子量：134.139，密度：1.27 g/cm3，沸点：315.6 ºC at 760 mmHg，熔点：249ºC，本品为灰白-黄色结晶固体，是一种有机中间体。有文献报道2-甲基-4-氨基嘧啶-5-腈可用于制备甾体类抗雄激素化合物，经药理实验证明该类化合物具有良好的抗前列腺癌活性。

制备

2-甲基-4-氨基嘧啶-5-腈可由2-甲基-4-氨基嘧啶-5-羧酸乙酯水解，再经氰化反应制备得到。关于2-甲基-4-氨基嘧啶-5-腈合成的报道较少，目前主要的合成方法是以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(EMME)和尿素为原料，经环合、取代、水解四步反应，合成了目标化合物，此路线操作简单，但反应收率较低。本研究经过多次试验，对2-甲基-4-氨基嘧啶-5-腈的合成路线进行改进和优化，提高了反应收率，更适合于工业化生产[1]。反应式见下图：

图1 2-甲基-4-氨基嘧啶-5-腈制备反应式图

实验操作

向干净的20L反应瓶中，加入5kg水、5kg乙醇，搅拌均匀后。取固体氢氧化钠1.8kg，加入体系中搅拌30min.，至完全溶解。冰浴降温至25度以下，加入盐酸乙脒3.2kg，基本不放热，呈白色浑浊液。加毕，搅拌10min。滴加二氰基乙酸酯的乙醇溶液，滴加初期放热，保温30℃以下，后面基本不放热，可加快滴加速度。滴完，升温至65-70℃反应1.5h。反应液趁热缓慢倒入10kg冰水中，搅拌20min。处理液离心机离心，得湿品4.6kg。70-75℃鼓风干燥，至恒重。得类白色固体3.6kg，液相98.2％，收率85.7％。