5-氟吲唑-3-羧酸的制备和应用

背景及概述^[1]

5-氟吲唑-3-羧酸是一种医药中间体，可由5‑氟吲哚醌为原料，通过一步反应制备得到。有文献报道其可用于制备选择性雄激素受体降解剂(SARD)，用于治疗前列腺癌。

制备^[1]

氢氧化钠(509mg)的水溶液中，加入5‑氟吲哚醌(2.00g)，加热5 0℃搅拌。反应液用盐‑冰冷却，加入亚硝酸钠(836mg)。同样冷却下，滴入浓硫酸(2.26g)的水200mL溶液，同温度搅拌15分钟后，滴入氯化锡(II)·二水 合物(5.51g)的浓盐酸(10.5mL)溶液。反应液0℃搅拌0.5小时，然后室温搅拌4小时。过滤取得析出物，溶于乙酸乙酯，硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物加入二异丙醚成悬浊液，过滤得到黄色粉末5‑氟‑1H‑吲唑‑3‑甲酸(1.17g)。ESI‑MS m/z：179[M‑H]‑。

应用^[2]

5-氟吲唑-3-羧酸可用于制备具有下述结构的选择性雄激素受体降解剂(SARD)。选择性雄激素受体降解剂化合物具有双重降解和AR-SV抑制功能且因此不同于任何可用的CRPC治疗剂。这些新的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物抑制依赖于AR-FL和AR-SV进行增殖的PCa细 胞和肿瘤的生长。

SARD具有成为治疗不可通过任何其它拮抗剂治疗的CRPC的新治疗剂的潜能。降解 AR-SV的此独特特性对于前列腺癌具有极其重要的健康后果。

前列腺癌(PCa)为美国男性中最频繁诊断的非皮肤癌症中的一种且为在美国每年具有超过200,000个新病例和超过30,000例死亡的癌症死亡的第二最常见的病因。PCa治疗剂市场在全球范围内以15-20％的年速率增长。

当前证据展示CRPC生长依赖于组成活性AR，包括不具有LBD的AR-SV，如AR-V7，并 且因此无法通过常规拮抗剂进行抑制。通过结合至不同于AR LBD的域的AR抑制和降解提供 用于管理CRPC的替代策略。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN200880020245.3 吗啉衍生物

[2] [中国发明] CN201980078969.1 单酰基甘油脂肪酶调节剂