4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]苯磺酰胺的制备

背景及概述

药物代谢研究是新药研究重要内容，对于阐明药物与机体相互作用非常重要。研究药物的代谢产物是发现先导化合物的重要途径之一，从药物代谢产物中往往可以直接发现效果更好、不良反应更小或药代动力学特性更优的药物，如从阿司咪唑的代谢产物发现了诺阿司咪唑、从特非那定的代谢产物发现了非索那定等等。氟原子或含氟基团的引入是阻断易代谢位点从而改变药物代谢的途径的重要手段。

磺酰脲类药物是最早应用于临床的口服降糖药物之一，格列本脲又名优降糖，是第二代磺脲类降糖药物。其降糖效果较强，价格低廉，使用方便，在糖尿病的治疗中，尤其在基层医院和广大农村地区仍被广泛应用。据 2012 年度糖尿病治疗药物市场研究报告，磺酰脲类药物占整个降血糖药物市场的 33. 8%，其中格列本脲、格列吡嗪和格列喹酮等磺酰脲类降血糖药物进入糖尿病治疗药物临床用药市场份额前 15 名。4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]苯磺酰胺是格列本脲合成过程中产生的杂质。中文别名：N-{2-[4-(氨磺酰基)苯基]乙基}-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，英文名称    4-[2-(5-Chloro-2-methoxybenzamido)ethyl]benzene Sulfonamide，CAS号：16673-34-0，分子式：C16H17ClN2O4S，分子量：368.835。本品为淡黄色固体，密度：1.356g/cm3，熔点：209-214 °C。

制备

4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]苯磺酰胺的制备可采用水杨酸为起始物料，水杨酸在光照下以氯气氯化，生成5-氯水杨酸，然后以硫酸二甲酯甲基化得5-氯-2-甲氧基苯甲酸，将后者以氯化亚硫酰氯化，得5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯，再与苯胺缩合，产物为N-苯乙基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，进而以氯磺酸氯磺化、氨水胺化制得该品。

也可以2-甲氧基-5-氯-苯甲酸为原料，先与氯化亚砜、甲醇作用生成2-甲氧基-5-氯-苯甲酸甲酯，然后与苯乙胺缩合，所得酰胺经氯磺化、肼解后得目标产物4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]苯磺酰胺[1]。其制备路线图如下：

图1 4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]苯磺酰胺制备路线图

仪器与材料

X-4 型数字显示熔点仪测定(温度未经校正，北京泰克仪器有限公司)，Bruker AＲX-300 核磁共振波谱仪测定(TMS 为内标，瑞士 Bruker 公司)，Agilent 1100 四级杆液-质联用仪(美国 Agi-lent 公司)。实验所用试剂均为分析纯或化学纯。

实验操作

5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(3)的合成

称取 75. 0 g(0. 40 mol)5-氯-2-甲氧基苯甲酸，加入到1000 mL 三颈烧瓶中，加入 600 mL 无水甲醇溶解，溶解后置于冰水浴中，待温度降至5 ℃ 后，通过恒压滴液漏斗缓慢加入 73 mL(1. 00 mol)氯化亚砜，控制温度不超过 10 ℃，滴加完毕后撤去冰水浴加热至回流反应18小时，薄层色谱检测反应进度。反应完成后，先将反应液冷却，减压蒸去甲醇，剩余的液体用少量水洗涤，除去过量的氯化亚砜，然后再用饱和食盐水洗涤 1 次，干燥即可用于下步反应。产物为无色液体，产率为 95%。

5-氯-2-甲氧基-N-苯乙基苯甲酰胺(4)的合成

称取 33 mL(0. 20 mol) 化合物 3，加入到1 000 mL三颈烧瓶中，加入 800 mL 四氢呋喃(tet-rahydrofuran，四氢呋喃)溶解，搅拌溶解后加入 67. 33 g(0. 53 mol)叔丁醇钾，然后在冰水浴下通过恒压滴液漏斗滴入26 mL(0. 20 mol)2-苯乙胺，滴完后撤去冰水浴升温至25 ℃反应2. 5小时，薄层色谱检测反应进度。反应完成后减压蒸去 四氢呋喃，残余物中加入 300 mL 蒸馏水和300 mL 乙酸乙酯，出有机层，水层用 40 mL 乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，加入饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。然后蒸去乙酸乙酯得到52.8 g 白色固体，产率91%，熔点87 ～89 ℃。

4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)苯磺酰氯(5)的合成

将21. 1 mL(0. 3175 mmol)氯磺酸加入到500mL 三颈瓶中加入 100 mL 干燥的 四氢呋喃 稀释，然后冰水浴，待温度降至 0 ℃后，将溶于 230 mL 干燥四氢呋喃 的 40. 0 g(0. 1243 mol)化合物 4 缓慢滴入到反应容器中，控制温度不超过 5 ℃，滴完升至 15℃反应 3小时，薄层色谱检测反应进度。反应完成后，先减压蒸去部分 四氢呋喃，出现固体时停止蒸馏，然后将反应液缓慢倒入到1 L 冰水中，立即析出大量固体，抽滤得固体粗产品 30. 1 g，产率 56%。不经纯化直接用于下步反应。

5-氯-2-甲氧基-N-(4-氨磺酰苯乙基)苯甲酰胺(6)的合成

称取30. 0 g(90. 14 mmol)上述磺酰氯中间体5 溶于 180 mL 四氢呋喃，溶解后将溶液缓慢加入到冰水浴条件下的 200 mL 体积分数为 25% 的氨水中，立即有固体析出，加完后在 35 ℃ 继续搅拌4小时，薄层色谱检测反应进度。等反应完成，反应液冷却后，再向反应中加400 mL 冰水，使产物析出完全，抽滤得浅黄色固体。干燥后用无水乙醇重结晶，得到白色固体30. 3 g，产率 91%，熔点为 208 ～ 209 ℃。ESI －MS(m/z):369. 2［M + H］ + 、391. 1［M + Na］ + 、366. 9［M － H］ － 。 1 H-NMＲ(400 MHz，DMSO-d 6 )δ:8. 27(t，J = 5. 6 Hz，1H)、7. 77(d，J = 8. 2 Hz，2H)、7. 64(d，J =2.8 Hz，1H)、7.50(dd，J =8.8、2.8Hz，1H)、7.45(d，J =8.2 Hz，2H)、7.31(s，2H)、7.16(d，J =8.8 Hz，1H)、3.81(s，3H)、3.53(dd，J =13.2、6.8 Hz，2H)、2.91(t，J =7.0 Hz，2H)。

参考文献

[1]KUMARGN，SURAPANENIS．Role of drug metabo-lism in drug discovery and development［J］． J Med ＲesＲev，2001，21(5):397－411．