9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法

背景技术

9-氨基吖啶及其衍生物不仅可用于制备光电材料，也是一类重要的医药中间体，可应用于临床DNA嵌入剂和制备多重物，可用于治疗小细胞肺癌，另与碳点联合可用于小分子化合物的分析研究。近年来已成为医药领域的研究热点。

9-氨基吖啶及其衍生物具有很高的应用价值，目前报道的合成方法有两条路线，路线一(文献Org.Biomol.Chem,2013,11(21),3558-3567)以1-苯基-1H-吲唑为原料合成N-甲基-9-吖啶胺和N-乙基-9-吖啶胺的方法，该方法为两步反应，所用原料1-苯基-1H-吲唑、六氟磷酸铵价格昂贵，导致生产成本高。

路线二(文献Journal of the Chemical Society.,1945,549和OrganicSyntheses,CV 3,53)以9-氯吖啶为原料在苯酚的存在下与R-NH2反应合成9-氨基吖啶及其衍生物的方法。反应为两步反应，苯酚为强腐蚀性溶剂，价格昂贵且用量大，成本高且后处理过程繁琐。现有合成方法存在的问题限制了9-氨基吖啶及其衍生物的规模化生产和推广应用。

上述两种路线存在以下问题：①原料价格昂贵，导致成本高。②溶剂有严重腐蚀性，影响装置长期运行，对操作安全要求高。③反应副产物较多，后处理困难。

发明内容

本发明的目的在于提供一种9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法，该制备方法的成本消耗低，收率高，工艺简单。

本发明的技术方案如下：

一种9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法，包括以下步骤：

将式Ⅲ所示的化合物加入极性非质子性溶剂中，然后通入式Ⅱ所示的化合物，在70～120℃下进行反应，反应结束后，对得到的反应液进行分离纯化得到式Ⅰ所示的9-氨基吖啶及其衍生物；

式中，

所述R1选自H、C1～C4的烷基；

所述R2和R3各自独立地选自H、甲基、甲氧基；

所述X选自Cl、Br。

本发明的9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法，只需要式Ⅲ所示的9-氯代的吖啶或9-溴代的吖啶与式Ⅱ所示的胺在极性非质子性溶剂中进行反应，分离纯化即可得到9-氨基吖啶及其衍生物，该制备方法一锅法即可得到最终产品，合成路线短，操作简便，没有中间体，收率高，成本低。避免了传统方法中苯酚的使用，反应条件温和，极性非质子性溶剂腐蚀性较小，价廉易得，可回收循环利用，保障了反应设备长周期运行，提高了操作安全系数，进一步降低了生产成本，适用于放大规模化生产应用。

本实施例的制备方法无催化剂，易进行后处理，符合绿色化学的要求。

优选地，所述分离纯化为：将得到的反应液降温至40℃以下，然后加水，调节pH为12～14，搅拌后经固液分离得到式Ⅰ所示的9-氨基吖啶及其衍生物。该分离纯化步骤后处理简便，成本低，收率高，操作简便。

可以理解的是，得到的产物9-氨基吖啶及其衍生物不溶于水，反应后加水可促进产物9-氨基吖啶及其衍生物形成沉淀，以方便分离。

为了进一步促进9-氨基吖啶及其衍生物的沉淀析出，提高分离效率，优选地，所述水与式Ⅲ所示的化合物的重量比为(10～15)：1。

应当理解的是，反应结束后，降温至40℃以下，再加水，是为了避免高温下水的存在使得式Ⅰ所示的9-氨基吖啶及其衍生物中的亚胺基转换为羟基。

优选地，反应结束后，反应液浓缩后，降温至40℃以下。浓缩不仅有利于提高溶液中产品的浓度，有利于在加水后产品的析出，同时还可以将得到的溶剂循环使用。

可以理解的是，可以采用本领域常规的方式进行浓缩，如减压的方式浓缩，浓缩的温度可以为60～70℃。

优选地，所述浓缩时，溶剂的回收率为70wt％～80wt％。

应当理解的是，调节pH为12～14，可有效防止式Ⅰ所示的9-氨基吖啶及其衍生物转换为9-氨基吖啶盐酸盐，或其一水合物。调节pH的试剂为强碱，如氢氧化钠或氢氧化钾等。调节pH后的搅拌时间可以为10～30min。

可以理解的是，固液分离可以是本领域常规的固液分离步骤，如过滤得到固体，对得到的固体进行水洗，对水洗后的固体进行干燥，即得9-氨基吖啶及其衍生物。

优选地，所述X选自Cl。X选自Cl时，化学反应式为：

优选地，所述R2和R3各自独立地选自H。所述R2和R3各自独立地选自H时，化学反应式为：

优选地，所述X选自Cl；所述R2和R3各自独立地选自H。此时，化学反应式为：

优选地，所述R1选自H、C1～C2的烷基。R1选自H、C1～C2的烷基时，式Ⅱ所示的化合物相应地为氨、甲胺和乙胺。氨、甲胺和乙胺可以以气体的状态从溶液底部通入，通入的气体流量可以为0.1～30L/h。

优选地，所述极性非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚或二甲基亚砜。极性非质子性溶剂不仅有助于使得原料溶解，还有助于式Ⅲ所示的化合物中卤素元素的脱去。

优选地，所述反应的时间为3～4h。

优选地，所述式Ⅲ所示的化合物与式Ⅱ所示的化合物的摩尔比为1：(3～5)。

优选地，所述式Ⅲ所示的化合物与极性非质子性溶剂的重量比为1：(6～12)。

具体实施方式

本实施例的9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法，包括以下步骤：

向装有温度计、搅拌器的反应器中加入9-氯吖啶200g(0.94mol)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)435ml，室温下搅拌，氨气经减压阀和稳压阀以30L/h的流速通入反应器中，慢慢升温至70℃，并将混合物在氨气氛围下保温反应3h，TLC确认反应终点，约使用氨气64L，减压回收DMF(回收率为80％)，降温至40℃，加水2L，室温下利用氢氧化钠调pH＝14，搅拌10min，过滤，水洗至中性，烘干得9-氨基吖啶165g，黄色粉末，分离收率为90％，纯度为99.5％。

对本实施例得到的产品进行表征，得到的核磁共振氢谱1H NMR中，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30-7.34(m，2H)；7.63-7.67(m，2H)；7.79(s，2H)；7.81-7.84(d，2H)；8.39-8.41(d，2H)。