1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的制备方法

发布日期:2022/1/17 13:49:32

背景及概述^[1]

1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯是一种1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯。1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯是一类比较新颖的化合物和重要的医药中间体，有着广泛的应用前景，例如克里唑替尼中间体1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频哪醇酯。

制备^[1-2]

报道一、

步骤1：化合物四氢-2H-吡喃-4-甲基磺酸酯的合成

0℃下在四氢吡喃-4-醇(4mL,41.11mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入TEA(9mL,63.9mmol)，搅拌5min后缓慢加入甲基磺酰氯(3.5mL,45mmol)，继续反应1h后恢复室温反应过夜。反应液加入水(50mL)，二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到7g黄色固体，产率：94.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:无响应。

步骤2：化合物1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的合成

将四氢-2H-吡喃-4-甲基磺酸酯(2.8g,16mmol)、4-吡唑硼酸频哪醇酯(2.01g,10.4mmol)和碳酸铯(5.4g,17mmol)混合后加入DMF(30mL)，在100℃下反应过夜。反应液减压浓缩除去DMF，加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩后的粗产物经HPLC制备分离纯化，得到1.1g黄色油状物，产率：38％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:279.3[M+1]+。

报道二、

一种制备1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的方法，1-(四氢吡喃-4-基）-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯为例：

将1-(四氢吡喃-4-基)-4-溴吡唑（123.3g，0.536mol）、四氢呋喃（1500g）和硼酸三甲酯（66.5g，0.64mol）置于四口瓶中，控温在-70oC至-80oC，滴加正己基锂（317ml，0.700mol），GC中控，待原料1-(四氢吡喃-4-基)-4-溴吡唑反应完毕后，加入频哪醇（82.6g，0.700mol mol），自然升温至25oC，搅拌2.5小时，降温至-30oC，加水200ml淬灭后。加入冰乙酸（150ml）酸化搅拌3小时，加入水淬灭，加入固体碳酸钠调pH为7。用乙酸乙酯200ml萃取3次，合并油相用水洗涤3次，用无水硫酸镁干燥，抽滤，旋蒸得类白色固体，加入正庚烷打浆，抽滤，得产品1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯，白色固体，约111.6g，收率75%，测GC为98%，1H NMR结构符合。