L-bet-高丙氨酸盐酸盐的制备和应用

背景及概述^[1]

L-bet-高丙氨酸盐酸盐是一种氨基酸衍生物，可由巴豆酸乙酯和苄胺反应制备得到。有文献报道其可用于制备治疗HBV感染的化合物。

制备^[1]

在带有玻璃塞的5mL圆底烧瓶中，在60°C下加热（E）-丁-2-烯酸乙酯（20毫摩尔，2.28克）和苄胺（44毫摩尔，481毫升）。将反应混合物搅拌30小时。通过1H-NMR光谱（5μl样品）（93.0%总转化率，91.0%产品相关转化率）监测热迈克尔加成反应的完成情况。将来自南极念珠菌B(CAL-B)的脂肪酶(50mgmmol-1,100mg)添加到反应混合物中。在60°C下将反应混合物再搅拌16小时。通过1H-NMR光谱（61.2%转化率）监测反应的完成情况。通过过滤将反应混合物与固定化酶分离。用甲基叔丁基醚(MTBE,20mL)洗涤反应混合物。用饱和NaHCO3(1mL)水溶液洗涤所得有机溶液3次，得到3-氨基丁-2-烯酸和N-苄基(R)-3-(苄基氨基)丁酰胺。将NaOH(1M,14.4mL)的水溶液添加到10mL圆底烧瓶中含有(S)-3-氨基丁-2-烯酸的有机层中。在室温下搅拌所得反应混合物16小时。根据TLC(乙酸乙酯:2-PrOH,95:5(v/v),0.1%二乙胺)的消耗(S)-3-氨基丁-2-烯酸)监测反应进程。反应完成后用分液漏斗分离水层。有机相用NaOH水溶液(0.1M,1mL)萃取3次，得中间体。将离子交换剂Merck-III(14.4g)添加到所得中间体的水层中。将所得混合物搅拌一小时。用水(40mL)洗涤混合物。用HCl水溶液(1M,70mL)洗脱化合物。60℃减压蒸发盐酸水溶液，得到L-bet-高丙氨酸盐酸盐。

应用^[2]

L-bet-高丙氨酸盐酸盐可用于制备具有下述结构的可用于个体中治疗HBV感染的化合物。

本领域需要可提高对病毒产生的抑制并且可治疗、改善和/或预防HBV感染的治疗剂。将此类治疗剂作为单一治疗药物施用或与其它HBV治疗或辅助治疗联合施用于HBV感染的患者，将导致病毒载量显著降低、预后改善、疾病发展减慢并且转化率增强。

参考文献

[1]Green Chemistry,12(9),1580-1588;2010

[2]U.S. Pat. Appl. Publ., 20170158691,08 Jun 2017