8-甲氧基-Α-四氢萘酮的制备和应用

背景及概述^[1]

8-甲氧基-Α-四氢萘酮是一种有机中间体，可由1,8-二羟基萘为原料，通过两步制备得到。有文献报道其可用于制备RORγ调节剂。

制备^[1]

1)化合物2的制备

将化合物1(1.0g，6.25mmol，1.0eq)，AlCl(4.2g，31.50mmol，5.0eq)在室温下加入30mL环己烷中，封管110℃，搅拌2h。TLC显示化合物1反应完全。向反应液中加入100mL冰水,用50mL DCM萃取3次。有机相用100mL饱和氯化钠洗,无水硫酸钠干燥。减压旋干prep-HPLC得到化合物2(0.3g，收率30％)。

2)化合物3的制备

化合物2(1.6g，9.9mmol，1.0eq)，KCO(5.5g，39.6mmol，4.0eq)加入20mL丙酮。封管80℃搅拌6小时。TLC显示化合物2消失。将反应液减压液旋干过柱子(PE/EA＝10：1-4：1)得到化合物3(0.4g，收率：25％)。

应用^[1]

有文献报道8-甲氧基-Α-四氢萘酮可用于制备化合物N-(4-乙基苯基)-N-异丁基-5-氧代-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢化萘-1-磺酰胺，该化合物是一种RORγ调节剂。

RORγ包括RORγ1和RORγ2(RORγt)两个亚型。RORγ1在包括胸腺、肌肉、肾和肝在内的多种组织中表达；RORγt仅在免疫系统细胞中唯一表达，并在胸腺生成、若干二级淋巴组织的发育和Th17谱系分化中起关键作用。研究显示，RORγt为Th17细胞分化的关键调节剂。Th17细胞是T辅助细胞的亚型，其产生IL-17和其他促炎细胞因子。Th17细胞在若干种小鼠自身免疫性疾病模型(包括：脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导的关节炎(CIA))中具有关键作用。此外，研究显示，Th17细胞或其产物与多发性硬化病、类风湿关节炎、银屑病、克罗恩病、哮喘在内的多种人类炎症和自身免疫性疾病的病理有关。自身免疫性疾病发病的主要原因是对自体抗原的不耐受和浸润组织的自动侵袭性效应子T细胞的发展。Th17细胞是组织特异性自身免疫中炎症性过程中重要的驱动因子之一，在疾病发展过程中，Th17细胞被激活并负责募集其他炎症细胞(中性粒细胞)，从而介导靶组织的病变。

据报道，RORγt为Th17细胞分化的关键调节剂，最近发现Th17细胞是优先产生细胞因子IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22的T辅助细胞的亚组。RORγt诱导编码IL-17A和IL-17F的基因在初始CD4+T辅助细胞中的转录。RORγt缺陷的小鼠显示非常少的Th17细胞。RORγt的抑制、缺失使得EAE得到改善。

参考文献

[1] [中国发明] CN201710487016.3 一类2,3-二氢-1H-茚-4-磺酰胺RORγ调节剂及其用途