4-溴-1,3-苯二甲酸的制备和应用

背景及概述^[1]

4-溴-1,3-苯二甲酸是一种芳烃多甲酸类衍生物。芳烃多甲酸类衍生物是重要的化工和医药原料，特别是芳烃二甲酸如对苯二甲 酸、间苯二甲酸、邻苯二甲酸，芳烃三甲酸如偏苯二甲酸、均苯三甲酸，均苯四甲酸，3,3’,4, 4’-四羧基二苯基衍生物等多酸化合物，在高分子材料，添加剂、薄膜、层压板，涂料、胶黏 剂、绝缘材料等，开发合成芳烃多甲酸类衍生物的方法具有重要的意义。

制备^[1]

将4-溴-间-二甲苯 (25.3g，137mmol)、KMnO4(100g，633mmol)和水(1.5L)的混合物回流加热16小时。 将混合物冷却至室温并抽滤。 通过添加 6 M HCl 水溶液 (100 mL) 酸化滤液，通过抽滤分离形成的白色沉淀并风干，得到4-溴-1,3-苯二甲酸18.2 g, 54%. mp 286-290 °C (lit.26 mp = 287 °C); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13.56 (br s, 2 H), 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ = 166.8, 166.3, 134.7, 133.8, 133.0, 131.6, 130.5, 125.5.

应用^[2]

4-溴-1,3-苯二甲酸可用于制备具有下述结构的BTK抑制剂。

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是一种细胞质非受体酪氨酸激酶，属于TEC激酶家族(共有5个成员BTK，TEC，ITK，TXK，BMX)一员。BTK基因位于X-染色体的Xq21.33-Xq22，共有19外显子，跨越37.5kb基因组DNA。

除了T细胞和浆细胞外，BTK表达在几乎所有造血细胞上，尤其在B淋巴细胞发生，分化，信号和生存中发挥必不可少的作用。B细胞是通过B细胞受体(BCR)被活化的，而BTK在BCR信号通路中起到了决定性的作用。B细胞上的BCR被活化后，会引起BTK的激活，然后导致下游的磷脂酶C(PLC)浓度增加，并激活IP3和DAG信号通路。这一信号通路可以促进细胞的增殖、粘附和存活。BTK基因突变会导致一种罕见的遗传性B细胞特异性免疫缺陷疾病，被称为X-连锁无丙种球蛋白血症(X-Iinked agammaglobulinemia，XLA)。在这种疾病中，BTK的功能被抑制，从而导致了B细胞的产生或成熟受阻。患有XLA疾病的男性，体内基本没有B细胞，循环抗体也很少，容易出现严重甚至致命的感染。这有力证明了BTK在B细胞的生长和分化中起着极其重要的作用。

参考文献

[1] [中国发明] CN201610648027.0 一种制备芳烃多甲酸类衍生物的方法

[2] PCT Int. Appl., 2016106623, 07 Jul 2016