4-氨基-2-氟苯腈的制备方法

背景及概述^[1]

4-氨基-2-氟苯腈是一种有机中间体，可由4-溴-3-氟苯胺与Zn(CN)2反应制备得到。

制备^[1-3]

报道一、

在26℃向4-溴-3-氟苯胺(5.0g,26.46mmol,商业来源：Matrix)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液添加Zn(CN)2(9.3g,79.38mmol,商业来源：Sigma Aldrich)。在26℃将反应混合物用氮气吹扫10min，添加四(三苯基膦)钯(0)(6.1g,5.29mmol,商业来源：AlfaAesar)并再次用氮气吹扫10分钟。将所得反应混合物在130℃搅拌16小时。一旦完成，将反应混合物冷却至26℃并用乙酸乙酯(2x500mL)稀释。将有机层用水(2x100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下蒸发。将粗品通过柱色谱法使用硅胶(100-200目)纯化，用15％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将纯级分在减压下浓缩，得到4-氨基-2-氟苯甲腈(2.7g,72％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.31(m,1H),6.47-6.38(m,2H),4.26(br s,2H)。MS m/z[M+H]+＝137.06

报道二、

将2-氟-4-硝基苄腈(8.31g，50mmol)和二水合氯化锡(II)(56.4g，250mmol)在250mL EtOAc中的混合物在25℃加热过夜。LCMS(78109-084)指示反应完成。将25mL饱和K2CO3添加至反应混合物中。将所得混合物在室温搅拌2h且随后添加100g固体K2CO3。将混合物在室温搅拌2小时。将固体通过过滤去除并用EtOAc(50mLx2)进一步洗涤。浓缩滤液，得到6.81g(100％)4-氨基-2-氟苄腈，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.30(s，2H)，6.29-6.51(m，2H)，7.27-7.40(m，1H)。MS(ESI)137(M+H)。

报道三、

将饱和氯化铵水溶液 (50 mL) 和乙酸 (3 mL) 添加到 2-氟-4-硝基苄腈 (50.0 g, 301 mmol) 在 EtOH (600 mL) 中的搅拌溶液中，然后 由铁粉 (2 g, 35.7 mmol) 组成。 在回流下加热混合物并在4小时内分批加入更多的铁粉(123g，2.20mol)。 将反应再加热1小时，然后冷却至室温，然后通过硅藻土塞过滤。 将滤液蒸发至干并将残余物质在EtOAc(500mL)和水(200mL)之间分配。 有机相用水(50mL)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)并蒸发得到标题化合物：4-氨基-2-氟苄腈。δH(d6-DMSO)6.41-6.46(2H， m), 6.52 (2H, br s), 7.37-7.41 (1H, m)。

参考文献

[1] [中国发明] CN201880053320.X 新的四唑化合物和它们在治疗结核病中的用途

[2] [中国发明] CN200980136208.3 作为GPR119调节剂的吡啶酮和哒嗪酮类似物

[3] PCT Int. Appl., 2007003960, 11 Jan 2007