3-溴异烟酸甲酯的制备

背景及概况

3-溴异烟酸甲酯又称3-溴-吡啶-4-甲酸甲酯, 是一种重要的有机合成中间体, 主要用于医药生产, 同时也是一种良好的工业溶剂。目前, 国内外对于它的研究报道较少, 多采用异烟酸和甲醇在浓硫酸作用下直接酯化合成。而浓硫酸作为传统的酯化催化剂, 易使有机物氧化、碳化, 导致一系列副反应的发生, 同时对设备腐蚀严重, 三废处理困难。因此, 探索新型催化剂取代浓硫酸已成为研究热点 。固体超强酸是近年来发展起来的一类新型催化剂，其酸性比浓硫酸强 ;具有很高的催化活性、酯化率高、制备容易、耐水性强;使用温度范围较宽, 再生容易, 可反复使用 ;副反应少, 催化剂与产物易分离, 且具有无毒无味无腐蚀等优点。本文以 S2O8^{2 -} /ZrO2-SiO2 为催化剂, 对3-溴异烟酸甲酯合成工艺进行了探讨。

制备

合成原理

3-溴异烟酸与甲醇在固体超强酸的催化作用下, 酯化得到3-溴异烟酸甲酯, 保持甲醇过量以提高3-溴异烟酸的转化率[1], 由于反应体系为酸性，故产物结构式中卤原子易被质子化，卤原子被质子化以后是一个很强的吸电子基团，与此同时，与卤原子相连的溴取代基也是 一个较强的吸电子基团，在两个强吸电子基团的共同作用下，与溴取代基相连的碳原子显示出很强的电正性，此时反应体系中的甲醇氧原子上因带孤对电子显较强的电负性，易进攻与溴取代基相连的碳原子发生亲核加成反应，然后在弱碱性条件下分别脱去溴化氢和质子得到副产物。反应方程式如下：

图1 3-溴异烟酸甲酯反应方程式

催化剂S2O8^{2 -} /ZrO2-SiO2的制备

称取一定量 ZrOCl 2和 NaSiO 3，用8%的稀氨水水解, 调节溶液 pH 值至 9，在 0℃条件下陈化 24小时, 抽滤, 用蒸馏水洗至无 Cl- ( 用 0.1mol/L AgNO 3 溶液检验) 。在 110℃下烘干, 研磨过100 目筛 ;按 15mL/g 的比例, 用 0.5mol/L 的 过硫酸铵溶液浸渍 8小时 ;抽滤, 在红外灯下烘干, 置于500℃马弗炉中焙烧 3小时。制得固体超强酸催化剂S2O8^{2 -} /ZrO2-SiO2, 置于干燥器中备用 。

酯的合成

在装有分水器 、温度计、回流冷凝管的 250mL三口烧瓶中, 加入 6.2g( 0.05mol) 3-溴异烟酸, 16.2mL( 0.4mol) 无水甲醇, 0.5g 固体超强酸催化剂, 在磁力搅拌器上加热至回流分水, 并维持反应约 3小时。停止加热, 冷却 、过滤分离出固体超强酸催化剂, 反应液分层后, 用饱和的碳酸钠水溶液中和洗涤、分液,再用无水硫酸钠干燥, 先常压蒸馏回收过量甲醇,再减压蒸馏, 收集 95～ 100℃( 2.67KPa) 的馏分, 即得稍带棕黄色的透明液体 。

结果与讨论

不同催化剂催化活性比较

固定3-溴异烟酸为 0.05mol, 甲醇 16.2mL( 即醇酸物质的量比 8∶ 1) , 催化剂用量为反应物总质量的2.5%, 反应时间为 3小时, 将不同类型的酯化催化剂用于本合成反应，包括硫酸、对甲苯磺酸、强酸性阳离子交换树脂、固体超强酸；实验表明, 固体超强酸催化收率最高且产品色泽较好, 其他 3 种催化剂虽然收率也较高, 但不同程度存在产品与催化剂的分离困难问题, 而固体超强酸不溶于酯类化合物中,易于产物分离, 且简单处理即可重复使用, 是合成3-溴异烟酸甲酯的良好催化剂 。

醇酸物质的量比对酯收率的影响

固定3-溴异烟酸为 0.05mol, 催化剂用量为反应物总量的 2.5%, 反应时间为 3h, 改变甲醇用量进行实验。该反应为一可逆反应, 为了使异烟酸反应彻底，平衡向右移动, 甲醇需要过量, 实验结果可以看出, 随着醇酸物质的量比的增大, 收率也要增加, 但当物质的量比大于 8 后, 收率反而下降, 是因为甲醇用量过多, 反应温度难以上升, 同时溶液总量增加, 催化剂用量相对减少, 3-溴异烟酸浓度下降, 从而使反应收率受到影响, 且会加重后处理的负担, 所以, 醇酸物质的量比为 8∶ 1 。

催化剂用量对酯收率的影响

在醇酸物质的量比为 8∶ 1, 反应时间为 3小时 的条件下, 改变催化剂用量( 占反应物总质量的百分数进行实验，结果表明，固体超强酸对3-溴异烟酸甲酯的合成具有较高的催化活性, 但催化剂用量过多或过少均对反应不利。催化剂用量少, 催化剂浓度低, 反应活性低, 反应速率慢, 产率低 ;催化剂用量过多, 可能是副反应增加的缘故, 导致收率下降, 因此, 在此反应条件下催化剂用量为 2.5%。

反应时间对酯收率的影响

当醇酸物质的量比为 8∶ 1, 催化剂用量为反应物总量的 2.5%, 考察不同反应时间下的酯收率, 结果表明，反应时间太短, 导致酯化不完全,产率低, 反应时间在 3 ～ 3.5小时时收率达到了最高, 但反应时间超过 3.5小时收率反而下降 。因随着时间的延长副反应增多, 使收率下降, 同时反应体系的色泽也逐渐加深, 综合考虑反应时间与能耗、收率的关系, 确定反应时间为 3小时 。

催化剂的重复使用对酯收率的影响

将回收所得的催化剂经过适当处理后, 按上述条件进行重复实验, 结果表明，催化剂经再生后使用对酯化反应影响不大, 其催化活性变化不大, 可以重复使用。

结论

以3-溴异烟酸、无水甲醇为原料, 固体超强酸做催化剂, 合成了异烟酸甲酯。 考察了催化剂种类、醇酸物质的量比、催化剂用量以及反应时间等因素对产品收率的影响, 得出工艺条件。

(1) 固体超强酸S2O8^{2 -} /ZrO2-SiO2对3-溴异烟酸甲酯的合成具有较高的催化活性, 在醇酸物质的量比为 8∶ 1, 催化剂用量为反应物总量的 2.5%, 反应时间为 3小时的条件下, 产品收率达 85%以上 。

(2) 固体超强酸为催化剂, 反应时间短, 副反应少, 可重复使用多次。

参考文献

[1] 王秋莹.固体超强酸对酯化反应的催化作用〔J〕.应用化学,1998, 5( 4) :76～ 78