7-硝基吲哚-2-甲酸的制备方法

背景及概述^[1]

7-硝基吲哚-2-甲酸是一种有机中间体，可由2-硝基苯胺为原料通过三步反应制备得到。

制备^[1]

(1)制备例1：制备化合物1a及1b(丙酮酸乙酯o-硝基苯基腙，Ethylpyruvate o-nitrophenylhydrazone)

首先在冰浴中先制备重氮盐(diazonium salt)溶液：将2-硝基苯胺(2-nitroaniline，25.47g，0.18mmol)加入水(64.6mL)后再与浓盐酸(76.4mL)均匀混合，搅拌十分钟。逐滴加入由水(50mL)与亚硝酸钠(13.37g)所组成的亚硝酸钠水溶液。滴入后有气泡生成，搅拌至溶液成黄褐色澄清，且无气泡生成。另在冰浴中将3-氧代-2甲基丁酸乙酯(2-methyl-3-oxobutyric acidethyl ester，26.10g，0.14mmol)溶在乙醇(191mL)中，再缓缓加入由氢氧化钾(32.47g)所组成的50％氢氧化钾水溶液，接着倒入冰水(380mL)搅拌十分钟，再到入先前所制备的重氮盐溶液，当两溶液混合后，立即有鲜黄色固体生成。搅拌十分钟，将溶液过滤。并用纯水洗至滤液经石蕊试纸测试呈中性后，取固体干燥，再用乙醇作再结晶。即可得鲜黄色针状的化合物1(30.00g，85％)，此为Z(1a)及E(1b)两种型态异构物的混合物。

(2)制备例2：制备化合物2(7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，Ethyl7-nitro-1H-indole-2-carboxylate)

将已经干燥的化合物1a及1b(12.00g，47.76mmol)倒入三颈瓶(250mL)中，再倒入聚磷酸(64.56g，191.05mmol)。首先加热至70℃使溶液搅拌均匀后，再将温度上升至80℃。反应12小时经TLC确定反应完全，趁热将黑色黏稠溶液倒入冰水(400g)中，搅拌至聚磷酸完全水解，此时溶液成黑色，且有棕黑色固体生成。将溶液过滤、取棕黑色固体将的干燥，再使用连续萃取装置，以石油醚(bp 60-90℃)当溶剂萃取十二小时后，将石油醚溶液浓缩，可得一黄色固体。经乙醇作再结晶，即可得淡黄色针状结晶的化合物2(10.5g，94％)。

(3)制备例3：制备化合物3(7-硝基吲哚-2-甲酸，7-Nitro-1H-indole-2-carboxylic acid)

取化合物2(13.79g，58.88mmol)倒入锥形瓶(250mL)中，再加入40℃的乙醇(72.7mL)于锥形瓶搅拌五分钟，接着加入由氢氧化钾(7.25g，189.59mmol)与水(17.40g)所调配的氢氧化钾水溶液，搅拌五分钟后溶液呈红棕色澄清。待温度缓缓下降，开始有黄褐色固体沈淀，持续搅拌三小时后，加入热水(295mL)将黄褐色固体溶解，此时溶液呈红棕色澄清状态。再取3N稀盐酸缓缓加入溶液，即有乳黄色固体沉淀生成，搅拌十分钟，直至乳黄 色固体不再生成，将溶液过滤。用水冲涤乳黄色固体后取固体干燥，用乙醇作再结晶，即可得到淡黄色棉絮状的化合物3(11.57g，96％)。

参考文献

[1] [中国发明] CN201010149523.4 苯磺酰胺衍生物及其医药组合物