12-羟基-4,7,10-三氧杂十二酸叔丁酯的制备方法

背景及概述^[1]

12-羟基-4,7,10-三氧杂十二酸叔丁酯是一种有机中间体，可由2，2’-(乙烷-1，2-二基双(氧基))二乙醇和丙烯酸叔丁酯通过一步反应制备得到，或者由三甘醇单苄醚与丙烯酸叔丁酯通过两步反应制备得到。

制备^[1-3]

报道一、

向二缩三乙二醇(5.9g,39mmol,5.0equiv)的乙腈溶液中加入丙烯酸叔丁酯(1g,7.8mmol, 1.0equiv)和苄基三甲基氢氧化铵(TritonB)(121mg,0.29mmol,1.0equiv,40％水溶液)，室温搅拌48h，KMnO4显色确定反应是否完全，于旋转蒸发仪上除去溶剂，通过硅胶柱层析(V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝2：1)，纯化得目标产物12-羟基-4,7,10-三氧杂十二酸叔丁酯1.6632g，油状液体，产率77％。

报道二、

向2，2’-(乙烷-1，2-二基双(氧基))二乙醇(55.0mL，410.75mmol，3.0eq.)的无水四氢呋喃(200mL)溶液中加入钠块(0.1g)。搅拌混合物直至钠块消失，然后滴加丙烯酸叔丁酯(20.0mL，137.79mmol，1.0eq.)。将混合物搅拌过夜，然后在0℃下用盐酸(20.0mL，1N)淬灭。通过旋转浓缩除去四氢呋喃，加入盐水(300mL)并将所得混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层用盐水(3×300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到无色油状物(30.20g，79.0％产率)，其不经进一步纯化而直接使用。ESI MS m/z：C13H27O6[M+H]+计算值278.1729，实测值278.1730。

报道三、

步：

将三甘醇单苄醚12.01g溶解在150ml无水四氢呋喃中，室温下加入60％氢化钠2.00g，回流反应1h，反应液冷却至室温，加入丙烯酸叔丁酯6.41g，室温反应过夜。减压去除溶剂，柱层析纯化后得化合物34-1 6.21g。MS(ESI):369[M+Na]+。

第二步：

将6.00g化合物34-1及10％钯炭1.50g加入60ml甲醇中，室温氢化过夜。反应液用硅藻土过滤，用甲醇20ml*3洗涤滤饼，滤液与洗涤液合并，减压浓缩，得化合物12-羟基-4,7,10-三氧杂十二酸叔丁酯 4.54g。MS(ESI):279[M+H]+。

参考文献

[1] [中国发明] CN202011016521.8 一种PROTAC小分子化合物及其应用

[2] [中国发明] CN201880098324.X 2，3-二氨基琥珀酰基偶联物连接子

[3] [中国发明] CN201910161658.3 一类具有降解Btk活性的化合物