2-氟-5-甲基苯酚的制备方法

背景及概述^[1]

2-氟-5-甲基苯酚是一种苯酚类化合物。苯酚是重要的基本有机原料，其许多下游产品涉及到众多领域，主要用于制造酚醛树脂、双酚A和己内酰胺。而苯酚的衍生物如卤代酚、硝基酚、烷基酚可用于医药、农药、油漆、染料、炸药、香料等的生产。苯酚类化合物广泛存在于自然界中，香料及许多天然产物中都含有苯酚结构。

2-氟-5-甲基苯酚也是一种氟代化合物。在芳烃化合物中引入氟原子可以显著增加化合物的稳定性，同时也改善其脂溶性和疏水性，促进其在生物体内吸收与传递，使生理作用发生变化，所以很多含氟医药和农药在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点，这使它在新医药、农药品种中所占比例越来越高。另外含氟染料、含氟表面活性剂、含氟织物整理剂、含氟涂料等分别成为各自精细化工领域的高附加值、有发展前景的品种。正是由于碳氟键的特殊性，有机分子特别是芳烃中引入氟原子显得尤为重要却也挑战重重。

制备^[1-2]

报道一、

将1mmol间甲基苯酚加入4ml的10％醋酸水溶液中，向其中加入1.5mmolSelectfluor，0.05mmol Eosin Y，室温下12W蓝光照射反应6小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，即得化合物粗品。将化合物粗品进硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：9的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式2-氟-5-甲基苯酚96mg(收率76％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.81–6.72(m,2H), 6.69(ddd,J＝9.9,7.6,2.3Hz,1H),5.74(s,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ152.45(s),150.56(s),145.46(d,J＝3.9Hz),131.51(s), 120.22(d,J＝8.8Hz),111.36(d,J＝2.8Hz),107.75(d,J＝18.4Hz). 19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-138.61(s).HRMS(ESI+):Calculated for C6H5FO2:[M+H]+129.0274，found 129.0271.

报道二、

[1]将2-溴吡啶1.57g(10.0mmol)，碘化亚铜0.10g(0.5mmol)，吡啶-2-甲酸0.124g(0.1mmol)，磷酸三钾4.240g(20.0mmol)，3-甲基苯酚1.296g(12.0mmol),以及20ml DMSO加入100ml烧瓶里。混合物在氮气保护下加热至80℃反应24小时后TLC检测反应结束，加入50ml乙酸乙酯稀释、水洗萃取，取有机相干燥后减压脱去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝10/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得得到2-(3-甲基苯氧基)吡啶1.54g(83％收率)。

[2]在一密闭的反应容器内加入2-(3-甲基苯氧基)吡啶(0.925g,5.0mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(143.8mg,0.25mmol)，N-氟代双苯磺酰胺(1.89g,6.0mmol)，乙酸乙酯(30.0mL)，反应混合物在80℃搅拌反应，TLC跟踪检测，5h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得0.771g纯品2-(2-氟-5-甲基-苯氧基)吡啶产率76％。

[3]将(2-(2-氟-5-甲基-苯氧基)吡啶203mg(1.0mmol)溶解于30mL甲苯中，在氩气保护下加入三氟甲磺酸甲酯200μL(1.75mmol),混合物在100℃下搅拌2小时。反应液冷却至室温后减压脱去甲苯，所得残留物在氮气保护下加入新鲜配制的乙醇钠溶液18mL(由金属钠 0.69g(30.0mmol)溶于18mL无水乙醇中得到)，然后加热至回流，搅拌反应1小时，所得反应液蒸除溶剂后加入30mL水，再用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1)分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2-氟-5-甲基苯酚103.3mg(气相色谱检测，82％收率)。

参考文献

[1] [中国发明] CN201911158220.6 一种苯酚类化合物邻位直接氟化的方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201510121917.1 一种合成2-氟代苯酚化合物的方法