2 -溴- 5 -三氟甲氧基苯胺的合成和应用

背景及概述^[1]

2 -溴- 5 -三氟甲氧基苯胺是一种有机中间体，可由2 -溴- 5 -三氟甲氧基苯胺溴代后得到。有文献报道其可用于制备Nav1.8抑制剂。

制备^[1]

在环境温度下用N-溴代丁二酰亚胺(1.87g)处理3-三氟甲氧基-苯胺(1.77g)的 甲苯(20ml)溶液，并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，通过添加水淬灭，并且 用乙酸乙酯(3x50ml)萃取混合物。将合并的有机萃取物用碳酸氢钠水溶液(饱和)洗 涤，然后用硫酸钠脱水且在真空中浓缩。残余物通过硅胶层析法(淋洗剂：环己烷/ 乙酸乙酯95∶5)提纯，得到4-溴-3-三氟甲氧基-苯胺(270mg)及2-溴-5-三氟甲氧基-苯胺(1.45g)，两者均采用质谱及NMR谱表征。4-溴-3-三氟甲氧基-苯胺：MS(ES+) 256/258(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)3.5(brs，2H)，6.5(d，1H)，6.7(s，1H)，7.3 (d，1H)。2-溴-5-三氟甲氧基-苯胺：MS(ES+)256/258(MH+)；1H NMR(400MHz， CDCl3)4.2(brs，2H)，6.5(d，1H)，6.6(s，1H)，7.4(d，1H)。

应用^[2]

2 -溴- 5 -三氟甲氧基苯胺可用于制备具有下述结构的Nav1.8抑制剂。

电压闸控钠信道(VGSC)介导应激细胞中钠离子的选择性流入并且在起始及传播动作电位中起着核心作用(Yu等人，Genome Biology 4:207(2003))。电压闸控钠信道在中枢及周围神经系统中普遍存在，其在动作电位的引发及传播中起着核心作用；并且也在骨骼肌及心肌中普遍存在，其中的动作电位触发细胞收缩(Goldin等人，Ann N Y AcadSci.1999年4月30日；868:38-50)。VGSC功能或其表现的改变可深刻影响正常细胞的兴奋性((Huang等人，J Neurosci.2013年8月28日；33(35):14087-97；Emery等人，JNeurosci.2015年5月20日；35(20):7674-81；Kist等人，PLoS One.2016年9月6日；11(9):e0161789；及Schreiber等人，World J Diabetes.2015年4月15日；6(3):432-44)。电压闸控钠信道是多聚体复合物，特征在于一个α亚单位形成离子传导水性孔，及至少一个β亚单位改变通道门控的动力学及电压依赖性。已在哺乳动物电压门控钠通道中鉴别且表征了9个不同α亚单位，包括NaV1.8，也被称为SNS、PN3或NaV1.8(Goldin等人，Neuron.2000年11月；28(2):365-8)。

参考文献

[1] PCT Int. Appl., 2011003684, 13 Jan 2011

[2] PCT Int. Appl., 2020261114, 30 Dec 2020