6-乙酰基-1,4-苯并二氧杂环的应用

背景及概述^[1]

6-乙酰基-1,4-苯并二氧杂环是一种医药中间体，有文献报道其可用于制备SIRT6激动剂。

应用^[1]

6-乙酰基-1,4-苯并二氧杂环可用于制备具有下述结构的一种喹啉-4-甲酰胺类骨架衍生物。该化合物是一种SIRT6激动剂。

SIRT6作为高度保守的NAD+依赖性脱乙酰酶家族的主要成员，参与调节许多生理过程，如原核生物和真核生物的细胞周期、代谢、应激反应和衰老过程，并且具有多种催化功能，包括去乙酰化(Deacetylation)2、单ADP-核糖基化(Mono adenosine diphosphateribosylation)3以及去脂肪酰化(De-fatty-acylation)等。SIRT6与多种疾病，如心血管疾病、慢性阻塞性肺病、糖尿病、骨骼相关疾病、视网膜病变、肝病等的发生及演进密切相关。因其在肿瘤发生发展 过程中扮演重要角色，尤其是对于癌细胞代谢的关键调节作用，靶向治疗理念逐步加强和药 物开发的发展加快的今天，SIRT6作为新的目标引发了新的调节剂的开发热潮。

染色质重塑蛋白在人类癌症中经常失调，但对它们如何控制肿瘤发生知之甚少。比如发表在Cell上的文章里面(Cell 2016,165,1401-1415.)，作者揭示了由NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶Sirtuin 6(SIRT6)介导的表观遗传程序，该程序对于抑制胰腺导管腺癌(PDAC) 至关重要，胰腺导管腺癌是最致命的恶性肿瘤之一。SIRT6失活后通过上调let-7microRNA 的负调节因子Lin28b来加速PDAC进展和转移。SIRT6缺失导致Lin28b启动子的组蛋白高度乙酰化，Myc募集，以及Lin28b和下游let-7靶基因HMGA2，IGF2BP1和IGF2BP3的显著诱导。该表观程序定义了预后不良的不同子集，占人PDAC的30％-40％，其特征在于SIRT6 表达降低和对肿瘤生长的Lin28b的精确依赖性。因此，将SIRT6鉴定为重要的PDAC肿瘤 抑制因子，并将Lin28b途径揭示为分子定义的PDAC子集中的潜在治疗靶点。因此，开发高 活性和选择性的SIRT6激动剂是非常必要的。

参考文献

[1] [中国发明] CN201911234907.3 喹啉-4-甲酰胺类骨架衍生物及其用途