1-苯酰基-4-哌啶酮的制备和应用

发布日期:2021/12/20 9:30:38

背景及概述^[1]

1-苯酰基-4-哌啶酮是一种有机中间体，可由1-苯酰基-4-哌啶酮和苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺通过一步反应制备得到。1-苯酰基-4-哌啶酮可用于制备高哌嗪。高哌嗪及其衍生物是重要的医药中间体和精细化工原料，应用范围广泛。

高哌嗪作为医药中间体，可用以合成高哌嗪盐酸盐、赛克利嗪、卡马西平、喹诺酮和氯环嗪等药物。西药以高哌嗪为原料修饰的喹啉及异喹啉衍生物、喹诺酮衍生物、噻唑烷羟酸酰胺衍生物等药物，或用于合成的哒嗪胺、含硝酰基的苄胺衍生物、水溶性唑类等的药物，对治疗心血管疾病、间质性浆细胞肺炎特别是对AIDS患者的间质性浆细胞肺炎、哮喘、中枢神经系统病症包括抑郁症和焦虑症等表现出良好的疗效。如1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐，别名Fasudil，HA1077可以有效治疗慢性心绞病、白癜风、抑郁症、焦虑症、脑血管痉挛及脑血管痉挛引起的大脑局部缺血等症状。据ARMIGER H等人的报道用高哌嗪代替哌嗪来合成赛克利嗪、高氯环嗪等药物后抗组胺剂活性明显增强。Ziegler等对药物活性与结构的相关性研究表明，高哌嗪基团的存在使相关药物的活性显著提高，因而对高哌嗪系列化合物的研究愈来愈受到重视。

高哌嗪由于分子中氨基上氢可被取代，可作为精细化工原料，广泛应用于抗氧剂、发泡剂、化妆品乳化剂、含能材料等；由高哌嗪生产的硝基化合物，几乎全部应用于含能材料的研究。(1)表面活性剂：高哌嗪分子中氨基上氢原子被长链烷基或者烷氧基取代的衍生物，可用作润湿剂、乳化剂、清洁剂、着色剂；高哌嗪及其衍生物由于含有染色角蛋白纤维可用作氧化着色剂，具有鲜明的色彩和高的牢固度性质，在染色中起重要的作用，特别是人类头发的染色；(2)合成树脂生产：含高哌嗪单体的聚合物具有许多独特的性能，如可提高产品的熔点并改善其溶解性。含有此种聚合物的树脂和合成纤维应用于多种特殊的领域中；(3)变色材料：含有氮杂冠醚结构单元的吲哚螺苯并吡喃则是一类新型的有机光致变色化合物，其在紫外光和可见光条件下能可逆地发生异构化，同时，冠醚部分选择性地络合特定的金属离子以后，在黑暗中也可以诱发其异构化。它们在功能上将是一类新型的光信息接受体，可用于光信息材料等。

制备^[1]

将4-哌啶酮盐酸盐水合物(7.68千克)与碳酸钾(20.7千克)，0℃下，加入水(50升)，搅拌均匀后，加入二氯甲烷(40升)，再滴加入苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺(12.4千克)的二氯甲烷(80升)溶液，室温反应两小时。反应液分液，水层用二氯甲烷萃取(2×15升)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到11.5千克无色油状的1-苯酰基-4-哌啶酮。

应用^[2-3]

1-苯酰基-4-哌啶酮制备高哌嗪的方法如下：

步骤1、制备1-苄氧羰基-4-哌啶酮肟

将1-苯酰基-4-哌啶酮(7.2千克)用约乙醇(40升)溶解，加入碳酸钾(6.4千克)水(20升)溶液，0℃下滴入盐酸羟胺(2.57千克)水(20升)溶液，室温搅拌3小时。减压浓缩乙醇，加入乙酸乙酯萃取，(4×15升)，合并有机相，干燥、浓缩得到白色固体1-苄氧羰基-4-哌啶酮肟。

步骤2、制备1-苯甲氧羰基-5-羰基高哌嗪

将步骤1制得的1-苄氧羰基-4-哌啶酮肟(4.2千克)与对甲苯璜酰氯(3.55千克)用50升丙酮溶解，0℃下缓慢滴加氢氧化钠水溶液(7.4升，2.5当量)，65℃下反应3小时。减压浓缩丙酮，加入水20升，用乙酸乙酯萃取(4×15升)，合并有机层，干燥、浓缩，得到白色固体1-苯甲氧羰基-5-羰基高哌嗪。

步骤3、制备1-苯甲氧羰基高哌嗪

将步骤2制得的1-苯甲氧羰基-5-羰基高哌嗪(3.15千克)与硼氢化钠(1.2千克)用50升四氢呋喃溶解、分散，于0℃下缓慢滴加入100升四氢呋喃溶解的碘(3.54千克)溶液，3小时滴毕，待溶液中棕色褪去，呈乳白色时，置于72℃下回流反应24小时。冷却反应体系，置于0℃下，搅拌下小心加入甲醇(20升)至反应液变澄清，浓缩干溶剂，加入1mol盐酸200升使得反应液pH小于2，室温搅拌4小时。乙酸乙酯萃取(2×20升)，水层，用KOH调碱至pH大于13，用二氯甲烷萃取(5×100升)，合并有机相，干燥、浓缩。得到淡黄色固体1-苯甲氧羰基高哌嗪。

步骤4、制备高哌嗪，参照文献(GREENE T.W.所著《PROTECTIVEGROUPSIN ORGANIC SYNTHESIS》，华东理工大学有机教研组翻译，华东理工大学出版社2004年10月版第7章494-653页)

将步骤3制得的1-苯甲氧羰基高哌嗪(1.23千克)加入10升水，0℃下小心加入浓盐酸(10升)，待放热稳定后，回流反应2小时。冷却至室温，用乙酸乙酯萃取(2×3升)，水相用10M氢氧化钠调节pH＝10，乙酸乙酯萃取(5×3升)，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，减压蒸馏得高哌嗪375克，收率75％。熔点：43.4～44.1℃，沸点：166.8～167.7℃，含量：99.3％。产物的检测参数如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.71-2.66(m，8H，NCH2)，1.99(bs，2H，NH)，1.52(m，2H，CH2)ppm；13C-NMR(50MHz，CDCl3)：δ51.4，47.8，33.3ppm。