5-溴-6-甲基-1H-吲唑的制备和应用

背景及概述^[1]

5-溴-6-甲基-1H-吲唑是一种有机中间体，可由2,5-二甲基苯胺为原料反应制备得到。有文献报道其可用于制备LRRK2抑制剂。

制备^[1]

 2,5-二甲基苯胺 (9.0 g, 74.3 mmol) 溶解在甲苯 (90 mL) 中。 向其中缓慢加入乙酸酐(7.71 mL，81.7 mmol)，并将混合物在100℃下搅拌1小时。 在减压下蒸发掉溶剂，并将残余物溶解在乙酸(54mL)中。 向其中缓慢加入溴(3.81 mL，74.3 mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。 向反应混合物中加入水(100mL)。 过滤分离沉淀物。 获得化合物A1(16.0g，产率：89％)，为无色晶体。

ESI-MS m/z: 242 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.19 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 6.91 (br s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.67 (s, 1H).

在室温下将化合物 A1 (3.0 g, 12.4 mmol) 悬浮在氯仿 (27 mL) 中。 向其中加入乙酸酐(3.51 mL, 37.2 mmol)、乙酸钾(2.43 g, 24.8 mmol)、18-冠-6-醚(0.164 g, 6.20 mmol)和硝酸异戊酯(3.66 mL, 27.3 mmol)，将混合物在65°C拌3天。过滤反应混合物后，减压蒸馏除去溶剂。 向残余物中加入碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。 在减压下蒸发掉溶剂，残余物通过快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝9/1至4/1)纯化。获得化合物A2(2.0g，产率：75％)，为无色晶体。

ESI-MS m/z: 253 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.57 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 7.92 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.36 (s, 1H).

将化合物A2（3.90g，15.4mmol）悬浮于甲醇（12mL）和2.0mol/L盐酸（39mL）中，在100℃下搅拌1小时。 在冰冷却下，向混合物中加入10mol/L氢氧化钾水溶液(10mL)。 过滤分离沉淀物。 获得化合物A3，5-溴-6-甲基-1H-吲唑(3.20g，产率：97％)，为无色晶体。

ESI-MS m/z: 211 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.53 (s, 3H), 7.38 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.98 (d, J= 1.0 Hz, 1H).

应用^[2]

5-溴-6-甲基-1H-吲唑可用于制备具有下述结构的LRRK2抑制剂。LRRK2抑制剂可以被用于治疗帕金森氏病并且特别提及的 是与LRRK2中的突变(例如Gly2019Ser)相关的帕金森氏病。此外，还预期 LRRK2抑制剂有用于治疗其他与LRRK2相关的疾病。

参考文献

[1] From PCT Int. Appl., 2010001990, 07 Jan 2010

[2] PCT Int. Appl., 2020191261, 24 Sep 2020