嘧啶-5-硼酸嚬哪醇酯的制备

背景及概述^[1]

嘧啶-5-硼酸嚬哪醇酯用于制备吲哚衍生物，作为选择性Pim激酶抑制剂具有广泛的药理活性。它还被用于制备TGF-β1抑制剂和激活素A信号转导。是一类重要的化工产品及关键医药化工中间产品。中文名称：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)嘧啶，英文名称：5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidine，分子式：C10H15BN2O2，分子量：206.049，CAS登记号为321724-19-0。密度：1.07g/cm3，沸点：308.9ºC at 760mmHg，熔点：60-66°C，本品为黄色晶体状粉末。

制备^[2]

以嘧啶基氯代物为原料，在 Pd 催化体系下，以 B 2 (pin) 2 为硼试剂，在室温下合成其硼酸酯，具体合成路线见下图。

图1 嘧啶-5-硼酸嚬哪醇酯合成路线图

研究表明，以嘧啶基氯代物为原料，在 0. 5 mol% Xphos-Pd-G2 和 0. 25 mol% Xphos 催化体系下，以 B 2 (pin) 2 为硼试剂、7水合磷酸钾为碱、乙醇为溶剂，在室温下反应 1 h，制备嘧啶-5-硼酸嚬哪醇酯。该方法具有原料廉价易得、官能团兼容性好、条件温和、操作简便、反应高效、适合大量制备等优点。

操作步骤：

将 3. 0 g(8. 85 mmol) 7水合磷酸钾、1. 50 g(5.90 mmol) B2 (pin) 2 、12 mg (0.015 mmol)Xphos-Pd-G2 和 4 mg(0.008 mmol)Xphos 依次加入至反应瓶中，加入 6 mL 乙醇 搅拌均匀，再加入 0. 36 mL(2. 95 mmol)5-氯嘧啶，在室温下反应 1 h。反应液中加入 5 mL 乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，合并滤液，减压浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析分离，石油醚-乙酸乙酯洗脱，得黄色晶体状粉末，5-嘧啶硼酸频哪醇酯。

结论

本文探究了一种以嘧啶基氯代物为原料在室温下制备嘧啶基硼酸频哪醇酯的新方法，并确定了反应条件:n(嘧啶基氯代物) ∶n(Xphos-Pd-G2) ∶n(Xphos) ∶n［B 2 (pin) 2 ］∶n(K 3 PO 4 ·7H 2 O) = 1 ∶0. 005∶0. 002 5 ∶2 ∶3，以乙醇为溶剂在室温反应1. 0 h，含不同取代基的嘧啶基硼酸频哪醇酯的收率可达 92%以上。该法首次实现了在室温常压下对嘧啶基硼酸频哪醇酯的高效合成，并具有反应条件温和、操作简便、催化剂用量少、产物收率高、官能团兼容性好等优点，适合于含各种取代基的嘧啶基硼酸频哪醇酯的大量制备。

参考文献

[1]刘娥．6-甲基-5-硝基-3-吡啶硼酸酯频哪醇合成工艺的改进［J］．化学研究与应用，2015，27(1):82-84．

[2] CN201110326855.X