3,5-二甲基-4-碘基异恶唑的制备和应用

背景及概述^[1-3]

3,5-二甲基-4-碘基异恶唑是一种有机中间体，可由3,5-二甲基异恶唑碘代后得到。3,5-二甲基异恶唑可用于制备α4β1和α4β7拮抗剂。

制备^[1-2]

报道一、

在氩气下将三乙基氯化锗（1.05 当量）和相应的芳基碘化物或芳基溴化物（1.0 当量）溶解在无水和脱气的 THF（0.2 M）中。将 iPrMgCl（1.2 M 在 THF 中；1.2 当量）缓慢添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物3小时。通过添加 NH4Cl（饱和）水溶液淬灭反应混合物。分离有机相。用 DCM (3x) 萃取水相。用硫酸镁干燥合并的有机相。在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法 (DCM) 纯化粗混合物, 以获得3,5-二甲基-4-碘基异恶唑。

报道二、

将 3,5-二甲基异恶唑 (1.96 mL, 20 mmol) 溶于乙腈并加入碘 (3.05 g, 12 mmol) 和硝酸铈铵 (6.58 g, 12.0 mmol)。 将反应在室温搅拌20小时。 蒸发溶剂并加入EtOAc。 有机溶液/悬浮液用5%亚硫酸氢钠溶液和盐水洗涤，将所得溶液干燥并蒸发得到3,5-二甲基-4-碘基异恶唑为白色固体(2.66 g, 59%)，其无需进一步纯化即可使用。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.26 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).

应用^[3]

3,5-二甲基-4-碘基异恶唑可用于制备具有下述结构的具有α4β1和α4β7结合作用拮抗剂的新型小分子化合物。

整合素是细胞粘附蛋白质分子的大家族，其在许多细胞上表达，并且介导多种细胞-细胞和细胞-基质的相互作用。相应地，许多生理过程，诸如并且包括细胞粘附、迁移、信号传导、存活和分化的调节已知涉及这些分子。每种整合素均由非共价联结的α和β跨膜异二聚体亚基组成，迄今为止已鉴别出18种不同的α单元和8种不同的β单元。整合素充当发生在细胞内部与其外部环境之间的信号传导的导管。通过配体相互作用，整合素感知细胞外环境，活化，然后将该信息传递至细胞内部。这一过程对于细胞与各种组织的功能性相互作用来说很重要，其中各种组织诸如并且包括血管内皮、骨髓基质细胞、一些肿瘤细胞和胃肠粘膜。另外，由于整合素在白细胞、尤其是T细胞上广泛表达，因此是调节炎症和自身免疫性疾病的病理生理过程的关键因素。

迄今为止，已鉴别出大约24种不同的整合素分子。其中，源自α4亚基的整合素与当前未满足医疗需求的疾病状态相关。两种此类整合素是α4β1(也称为极迟抗原-4(VLA-4))和α4β7(也称为粘膜血管地址素细胞粘附分子1(MAdCAM-1))。

参考文献

[1] Angewandte Chemie, International Edition, 59(42), 18717-18722; 2020

[2] Journal of Medicinal Chemistry, 56(24), 10045-10065; 2013

[3] PCT Int. Appl., 2018201167, 01 Nov 2018