(S)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯盐酸盐的制备和应用

发布日期:2021/12/7 10:08:35

背景及概述^[1]

(S)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯盐酸盐是一种医药中间体，可用于制备5-HTIB/ID受体激动剂佐米曲普坦。有文献报道其可由L-苯丙氨酸通过两步反应制备得到。

制备^[1]

(1)、硝化反应：5L三口瓶中，将浓硫酸(95％～98％)1450ml加入到325ml水中配成80％硫酸溶液，在30℃以下，搅拌下分批加入1KG(6.06mol)L-苯丙氨酸，加毕，搅拌升温至全溶(约30℃)，冰盐浴冷却至0℃，缓慢滴加浓硝酸420g，控温5℃，滴毕，于5℃下搅拌2h，20℃～30℃下搅拌2h，40℃～50℃下搅拌2h，冷却至室温，将反应液倒入10L冰水中，搅拌，在20℃以下，用25％氨水约4.2L调pH6.3，冷却至0℃，保持1h，过滤，滤饼悬浮于10L开水中，沸腾搅拌20min，冷却至0℃，保持1h，过滤，用5L甲醇回流30min，冷却，冷冻至0℃以下，抽滤，得类白色固体0.876kg即为L-4-硝基苯丙氨酸，mp：230℃～240℃，摩尔收率约70％。

(2)、酯化反应：取无水甲醇15L和步骤(1)所得L-4-硝基苯丙氨酸1.4kgg，加入三口瓶中，在15～25℃下滴加二氯亚砜735ml，升温回流约3h，冷却过滤，滤液减压浓缩，冷却析晶，得白色固体，为(S)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯盐酸盐，计算摩尔收率约87％。

应用^[1]

(S)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯盐酸盐可用于制备佐米曲普坦，步骤如下：

(1)、还原反应：取640g(S)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯盐酸盐溶于6.4L水中，冰盐浴冷却到0℃，控温在0～10℃，滴加硼氢化钠371.52g的水溶液5.12L，滴毕，室温搅拌15min，升温到45～50℃反应3h，TLC监控，反应完毕后冷却到30℃，过滤，滤饼用0.32L水洗涤，滤饼再次加入1.92L水中，加热到45℃，保温30min，冷却到30℃，过滤，滤饼再次用0.64L水洗涤，得浅黄色固体，为(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇，计算摩尔收率约85％。

(2)、环合反应：将碳酸钾1.05kg溶入8.5L水，冷却到10～15℃，加入甲苯5.5L，加入(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇1.0kg，控温到10～15℃，加入三光气的甲苯溶液(0.59kg/3L甲苯)，升温至20～25℃，保温反应2h，TLC监测反应完全，过滤，用3L水洗滤饼，再把化合物溶入10L水中，50～55℃保温反应1h，过滤，3L水洗滤饼，得(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮，计算摩尔收率90％～95％。

(3)、还原反应：将(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮2.3kg，碳粉0.6218kg，甲醇8.75L，以及三氯化铁0.105kg加入三口瓶中，回流反应10min，滴加水合肼2.746kg，TLC监测，反应2h，TLC监测反应完毕，过滤用2.054L热甲醇洗滤饼，滤液旋干，冷却，搅拌得(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮，计算摩尔收率95％。

(4)、重氮化反应：：将720ml浓盐酸加入至2100ml的水中，加入525g化合物(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮，搅拌，冷却到0℃，在0℃滴加预先冷却的亚硝酸钠的水溶液(亚硝酸钠192g溶于420ml水中)，滴加完毕继续于0℃搅拌0.5～1h。

(5)、还原、水解反应：取84g氢氧化钠溶解于2100ml的水中，然后加入798g焦亚硫酸钠，搅拌，待溶解后，冷却到2℃，将重氮盐溶解液在2～5℃下强烈搅拌，缓慢滴加到冷却的焦亚硫酸钠溶液中，混合物于5℃下搅拌30min，25℃下搅拌45min，加热到60℃，然后加入270ml浓盐酸，继续反应5h，最后加入4200ml水稀释混合液。

(6)、fisher-吲哚反应：向步骤(7)得到的混合液中加入氨水以调节pH在3～4之间，升温回流反应30min，然后加入二甲胺基丁缩醛525g，升温到98℃，回流反应5h，在反应的过程中，每间隔30min，测定一次pH。必要时进行调节，以保证pH始终处于3～4之间。TLC监测反应完毕后，停止反应，冷却到室温得产物溶液。使用10N氢氧化钠调节产物溶液的pH于7～7.5之间，用乙酸乙酯4500ml＊2萃取水层，其中水层用10N氢氧化钠调pH于10～11之间，加入乙酸乙酯4500ml，55℃保温反应30min，静置，分出有机层，水层继续用乙酸乙酯4500ml萃取，合并有机层，乙酸乙酯层用活性炭525g，于40℃下脱色1h，蒸干大部分溶剂，冷却到5℃，过滤，烘干得佐米曲普坦粗品。最后，用乙酸乙酯/异丙醇(体积比7∶1)2700ml重结晶，加20％丙酮水溶液810ml洗涤，搅拌4h，得佐米曲普坦产品，测纯度为99.5％，计算摩尔收率55％。