4-异丙基苯肼盐酸盐的制备和应用

背景及概述^[1]

4-异丙基苯肼盐酸盐是一种有机中间体，可由4-异丙基苯胺为原料，通过重氮化反应制备得到。

制备^[1]

量取1.37mL(0.02mol)4-异丙基苯胺，滴入50mL浓盐酸，在冰浴下搅拌10min。缓慢滴加2mol/L的亚硝酸钠水溶液7.5mL(0.15mol)。溶液变为红褐色，冰浴反应1h。在原反应容器中直接滴加1mol/L的氯化亚锡的浓盐酸溶液30mL，冰浴搅拌3h。析出大量固体，过滤，水洗，自然风干，不进行进一步提纯，得淡棕色粉末状4-异丙基苯肼盐酸盐1.72g，产率 92.2％。

应用^[1]

4-异丙基苯肼盐酸盐可用于制备化合物1-(4-异丙基苯基)-5-(4-异丙氧基苯基)吡唑-3-羧酸，该化合物可作为BH3、p53TAD的α-螺旋模拟物，能够同时靶向性和高亲和力的抑制Bcl-2家族蛋白、p53/MDM2蛋白相互作用。制备方法如下：

称取2.83g(0.024mol)草酸二甲酯，2.92g叔丁醇钾(0.026mol)溶于100mL分子筛 除过水的四氢呋喃中，氮气保护下冰浴反应20min。再取3.56g(0.02mol)4-异丙氧基苯乙 酮，溶于20mL四氢呋喃，冰浴下缓慢滴加入原反应容器中，冰浴下搅拌反应6h。析出大量黄 色固体，抽滤，将所得固体用250mL水溶解，用1mol/L的盐酸调整pH＝2，析出淡黄色固体，抽 滤，烘干。得淡黄色粉末状4-(4-异丙氧基苯基)-2,4-二氧代丁酸甲酯4.13g，产率78.2％。

称取132mg(0.5mmol)4-(4-异丙氧基苯基)-2,4-二氧代丁酸甲酯，131mg (0.7mmol)4-异丙基苯肼盐酸盐加入25ml的圆底烧瓶中，加入15mL甲醇，在60-65℃下回流 反应3h。溶剂蒸干，粗产品用硅胶柱分离，流动相为石油醚：乙酸乙酯(4:1)，得白色固体1- (4-异丙基苯基)-5-(4-异丙氧基苯基)吡唑-3-羧酸甲酯94.4mg，产率49.9％.

称取94.4mg(0.25mmol)1-苯基-5-(4-乙氧基苯基)吡唑-3-羧酸甲酯，50mg氢氧化 钠(1.25mmol)加入25mL圆底烧瓶中，加入15mL甲醇，在60-65℃下反应回流2小时。冷却到室 温，将反应溶液倒入100mL水中，用1mol/L盐酸调节pH＝2，析出白色固体，过滤，烘干，得白色粉末1-(4-异丙基苯基)-5-(4-异丙氧基苯基)吡唑-3-羧酸。

产品产量88.2mg,产率为96.9％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.205(s,1H),7.603(m, 2H),7.548(t,2H),7.312(d,2H),7.171(s,1H),7.051(t,2H),4.120(m,1H),2.872(m,1H), 1.328(t,6H),1.205(d,6H).TOF MS(EI+):C19H18N2O2,found 364.2.

参考文献

[1] CN201510477395.9 一类1,5-二苯基吡唑-3-羧酸类化合物及其应用