6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的制备

发布日期:2021/12/6 9:07:34

背景及概述

2,6-二氮杂螺[3.3] 庚烷在医药工业引起了强烈兴趣。2,6-二氮杂螺[3. 3]庚烷在19 世纪 30 年代的已报道，并成为有机合成领域的一个热点，而6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯是合成2,6-二氮杂螺[3.3] 庚烷的关键的中间体。有文献报道称6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯及其相关中间体对氮杂替丁和环丁烷的进一步选择性衍生是有用的，为新化合物进入与哌啶环体系互补的化学空间提供了方便的入口点。

6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯，英文名称tert-Butyl 6-hydroxy-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate，分子式：C11H19NO3，分子量：213.273，CAS：1147557-97-8，本品为白色固体。

制备

本文介绍了6-羟基-2-氮螺[3.3]叔丁基-2-羧酸庚烷的制备。以环氧溴化物为起始物料，经开环后，与氰乙酸乙酯闭环反应生产取代环丁烷，经与对甲苯磺酰氯生成氮杂螺[3.3] 庚烷。为便于分离纯化，将胺被Boc酸酐保护。最后生成6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯[1]。

图1 6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯合成路线图

上述反应式试剂与产率：（I)76% (II) 氰乙酸乙酯；K2CO3, N, N-二甲基甲酰胺 (DMF),55 % ;(III) NaBH，95%; (IV) 对甲苯磺酰氯 (TsCl)，三乙胺 (TEA),4-二甲氨基吡啶 (DMAP),91 % ; LiAlH4 ; (VI) 二碳酸二叔丁酯 (BOC2O),82%; (VII)Pd(OH)2 ,90%; (VIII) 戴斯-马丁氧化剂 (DMP),72%。

在0 °C下，氮气保护下，向6-氧代-2-氮杂螺 [ 3. 3] 庚烷-2-羧酸叔丁酯(50／毫克，2. 4 毫摩尔）的甲醇(5. 0 毫升）溶液中加入硼氢化钠 (182毫克，4. 8毫摩尔）。在0 °C 下搅拌 30 分钟。真空浓缩该溶液，得到粗固体。加入饱和碳酸氢钠 (30 毫升）溶液。水性混合物用二氯甲烷 (4 X 30 毫升）萃取。将合并的有机溶液用无水硫酸钠干燥，然后真空蒸发浓缩，得到白色固体6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯 (5 毫克，1 00%）。