N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺的制备和应用

背景及概述^[1]

N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺是一种医药中间体，可由四氢-4H-吡喃-4-酮与甲胺通过还原胺化反应制备得到。

制备^[1-2]

报道一、

N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺的制备。在环境温度下向四氢-4H-吡喃-4-酮(1g，10mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中滴加甲胺(0.62g，20mmol，在THF中的2M溶液)，接着添加乙酸(0.5mL)。将反应混合物搅拌1h。在0℃下将氰基硼氢化钠(0.7g，12mmol)添加到反应混合物中，并在环境温度下继续搅拌16h。通过TLC确认反应完成。将产物分离，得到N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺(1g)，为黄颜色液体。GCMS(ESI)m/z 115[M]+。

报道二、

向4A°粉状分子筛和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(27.8mL，300mmol)在乙醇(300mL)、四氢呋喃(150mL) 中的搅拌悬浮液中滴加甲胺(180mL，360mmol)，并室温搅拌过夜。冷却反应混合物至0-5℃，然后经20min 按份加入硼氢化钠(22.67g，599mmol)，并室温搅拌6h。用10％NaHCO3溶液(300mL)淬灭反应混合物，并减压浓缩以除去挥发物。用乙酸乙酯(300mL)稀释上述反应混合物并通过床过滤器过滤。用乙酸乙酯(100mL)洗涤床。分离水层并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到黄色液体形式的粗制866A(25g，211mmol，70.3％产率)并用于下一步而不进行进一步纯化。LC-MS 分析计算值C6H13NO 115.10，实测值(M+H)116.10Tr＝0.36min(方法U)。

应用^[2]

N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺可用于制备化合物9-((1S,4S)-4-(氨基甲基)环己基)-N8-(3-氯苯基)-N2-甲基-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺，该化合物用于治疗或预防锥虫病、锥体虫病或利什曼病。

制备方法如下：

(1S,4S)-4-((2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)环己烷-1-甲酰胺。在氮气氛下向(1S,4S)-4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)环己烷-1-甲酰胺(5g，7mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺(1g，8mmol)和碳酸钠(2g，20mmol)。在环境温度下搅拌反应16h。通过UPLC确认反应完成。经由标准纯化方法分离产物，得到(1S,4S)-4-((2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)环己烷-1-甲酰胺(0.5g，22％)，为黄色固体。MS(ESI)m/z 379[M+1]+。

(1S,4S)-4-((5-氨基-2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)环己烷-1-甲酰胺。在惰性气氛和环境温度下向(1S,4S)-4-((2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)环己烷-1-甲酰胺(0.4g，1mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加碳载钯(0.04g，W/W)。在大气氢压力和环境温度下搅拌反应混合物。通过UPLC确认反应完成。经由标准方法分离产物，得到(1S,4S)-4-((5-氨基-2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)环己烷-1-甲酰胺(0.35g，94％)，为褐色固体。MS(ESI)m/z 349[M+1]+。

(1S,4S)-4-(8-((3-氯苯基)氨基)-2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷-1-甲酰胺。在环境温度下向(1S,4S)-4-((5-氨基-2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)环己烷-1-甲酰胺(0.35g，1mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加1-氯-3-异硫氰酸根合苯(0.2g，1mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.4g，2mmol)。将反应混合物加热到60℃保持4h。通过UPLC确认反应完成。经由标准方法将产物分离并纯化，得到(1S,4S)-4-(8-((3-氯苯基)氨基)-2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷-1-甲酰胺(0.23g，47％)，为淡黄色固体。MS(ESI)m/z 484,485[M,M+1]+。

9-((1S,4S)-4-(氨基甲基)环己基)-N8-(3-氯苯基)-N2-甲基-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向(1S,4S)-4-(8-((3-氯苯基)氨基)-2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷-1-甲酰胺(0.23g，0.5mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加在THF中的氢化铝锂(1.6M；4mL)。将反应混合物加热到45℃保持1h。通过UPLC确认反应完成。经由标准方法纯化产物，得到9-((1S,4S)-4-(氨基甲基)环己基)-N8-(3-氯苯基)-N2-甲基-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(0.05g，22％)。

参考文献

[1] [中国发明] CN201780045066.4 动物及人抗锥虫和抗利什曼原虫剂

[2] [中国发明] CN201680032102.9 用于治疗癌症的吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂