(2S,4R)-N-BOC-羟脯氨醇的制备方法

背景及概述^[1]

(2S,4R)-N-BOC-羟脯氨醇是一种有机中间体，可由N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯为原料，通过硼氢化钠还原得到。

制备^[1-3]

报道一、

取1kg的N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯溶解于5L甲醇中，冰浴冷却至35℃，然后加入465g的硼氢化钠，6小时加完，并控制添加过程中的温度不超过35℃，于室温反应12h，并用TLC监控反应完全，在完全反应后，将反应液缓慢倒入10L的水中，搅拌30min，过滤，滤饼用2L甲醇洗涤，滤液减压浓缩至10L左右，再用2L二氯甲烷萃取三次，然后合并萃取所得有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得850g呈淡黄色的油状物，即得中间体I即(2S,4R)-N-BOC-羟脯氨醇。

报道二、

在-16℃下于氩气气氛中向搅拌的1-叔丁基2-甲基(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(5.0g,20.41mmol)的THF(100mL)溶液中滴加LiAlH4(1M于THF中,21mL,21mmol)，历时5min。形成沉淀，其通过添加THF(50mL)被打碎。将反应混合物搅拌3.5h，在此期间使温度升温至0℃。通过添加EtOAc(5mL)淬灭反应，并且搅拌30min。小心地添加过量的罗谢尔(Rochelles)盐溶液(100mL)，并且使反应混合物升温至rt，并且再搅拌1h。通过用CH2Cl2(100mL)萃取两次，并且将合并的有机相部分经MgSO4干燥，过滤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂，从而分离产物。通过柱色谱法，使用10％MeOH/CH2Cl2进行纯化，以定量的产率得到中间体(2S,4R)-N-BOC-羟脯氨醇。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:4.82(br s,1H),4.64(br d,J＝5.5Hz,1H),4.20(sxt,J＝4.2Hz,1H),3.75(br s,1H),3.16-3.50(m,4H),1.85-2.02(m,1H),1.80(br s,1H),1.39(s,9H)。

报道三、

步骤1、反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯

羟基脯氨酸(1.0g,7.63mmol)溶解在甲醇(10mL)中，在室温下SOCl2(0.66mL,9.15mmol)滴加到混合液中后搅拌15分钟，然后加热混合液至回流4小时。加压除去溶剂和SOCl2，得到白色固体直接进行下一步反应。

步骤2、(2S,4R)-N-(叔丁氧羰基)羟脯氨酸甲酯

将反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(1.38g,9.51mmol)和三乙胺(1.6mL,14.26mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，混合液降温至0℃，(Boc)2O(1.84mL,9.99mmol)滴加到混合液中，恢复室温继续搅拌过夜，直到原料反完全。减压除去溶剂后，直接进行下一步反应。.

步骤3、(2S,4R)-N-BOC-羟脯氨醇

将(2S,4R)-N-(叔丁氧羰基)羟脯氨酸甲酯(1.87g,7.62mmol)溶解在THF(30mL)降温至0℃，分批加入四氢铝锂(0.29g,7.62mmol)，继续在0℃下搅拌过夜。反应结束后，在0℃下加入10％的氢氧化钠和水(1/1,2mL)，过滤除去固体，浓缩滤液，过柱进行纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到产物(2S,4R)-N-BOC-羟脯氨醇(1.44g,87％)。LC-MS：239[M+23].

参考文献

[1] [中国发明] CN201811555837.7 一种（1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201680058333.7 作为磷酸肌醇3-激酶抑制剂的三环杂环化合物

[3] [中国发明,中国发明授权] CN201410245663.X 作为欧若拉激酶抑制剂的衍生物