4-氟吡啶盐酸盐的制备和应用

背景及概述^[1]

4-氟吡啶盐酸盐是一种有机中间体，可由4-氨基吡啶为原料经过重氮化反应制备得到。

制备^[1]

将 4-氨基吡啶 (7.06 g, 75.1 mmol) 在 40 mL 无水二氯甲烷中的悬浮液在-78°C下搅拌 15 分钟，加入到已在聚乙烯瓶中冷却至-78°C的无水 HF (31.2 g, 1.6 mol)。使反应混合物升温至-5°C，并在10分钟内分批加入NaNO2 (6.22g，90.1mmol)，同时保持温度在-5和0°C之间。使混合物升温至室温，然后加热至 40-50°C 1.5 小时。加入二氯甲烷(50mL)。 冷却至-10℃后，在10分钟内滴加30% NH4OH水溶液，调节pH至10。过滤破乳，二氯甲烷萃取。 在硅胶上干燥后，将 HCl 气体鼓泡通过溶液。 真空蒸发溶剂，得到4.9g（37.1mmol，50%）淡黄色盐。

应用^[2-3]

报道一、

4-氟吡啶盐酸盐可用于制备具有下述结构的Bub1抑制剂。Bub1抑制剂应当具有治疗温血动物如人的与增加的不 受控制的增殖性细胞过程相关的增殖性病症的治疗价值，例如癌症、炎 症、关节炎、病毒性疾病、心血管疾病或真菌性疾病。

报道二、

4-氟吡啶盐酸盐还可以用于制备具有下述结构的PIM抑制剂。

PIM-1，2，3通常对生长因子和细胞因子的刺激产生反应，因而对造血细胞的生存和扩 散产生作用。剔除PIM-1，2，3基因的小鼠能正常存活，但个子较小，而且在造血细胞扩散 过程中对生长因子的反应也有所减弱。如果只剔除三种PIM中的一种，对小鼠没有明显的影 响，可见三种PIM的功能有所重叠（Cell,56,673-682,1989）。PIM激酶的作用底物包 括调节细胞凋亡的Bcl-2族成员BAD（FEBS Letters,571,43-49,2004），调节细胞周期 的p21（Biochim.Biophys.Acta,1593,45-55,2002），CDC25A，C-TA，（J.Biol. Chem.,279,48319-48328,2004），以及调节蛋白质合成的4EBP1（Blood,105,4477- 4483,2005）。PIM激酶的这些作用显示其有防止细胞凋亡和促进细胞生长和扩散的功能。 因此，PIM激酶在肿瘤中的过度表达对癌细胞的存活与扩散起了作用。所以，抑制肿瘤中过 度表达PIM激酶是治疗癌症的有效方法。除了治疗癌症以外，PIM激酶抑制剂也可用于治疗 自免疫疾病，过敏及器官移植的免疫反应（Immunology,116,82-88,2005）。

参考文献

[1] Journal of Organic Chemistry, 66(12), 4220-4226; 2001

[2] PCT Int. Appl., 2013092512, 27 Jun 2013

[3] PCT Int. Appl., 2010022076, 25 Feb 2010