4-(6-硝基-3-吡啶基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯的制备方法

背景及概述^[1]

4-(6-硝基-3-吡啶基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯是一种有机中间体，可由5-溴-2-硝基吡啶和叔丁基哌嗪-1-羧酸酯通过一步反应制备得到。

制备^[1-5]

报道一、

4-(6-硝基-3-吡啶基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯的合成：称取5-溴-2-硝基吡啶(0.41g,2.0 mmol)，叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(0.48g,2.6mmol)和三乙胺(0.41g,4.0mmol)溶于DMSO(5mL),加 热至60℃，反应18h。冷却过滤浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物4-(6-硝基-3-吡啶基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯(0.49g,80％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17–8.13(m,2H),7.22(dd,J ＝9.2,3.1Hz,1H),3.66–3.64(m,4H),3.49–3.46(m,4H),1.49(s,9H)。

报道二、

5-氟-2-硝基吡啶（13, 7.1g, 50mmol），碳酸钾（8.3 g, 60 mmol）溶于200mL THF中,室温搅拌1小时，加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯（14,9.3 g, 50 mmol）,升温至50℃反应8小时，旋干溶剂，加入乙酸乙酯/水（100 mL/100 mL）搅拌分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠（30 mL）,饱和食盐水（30 mL）洗涤一次，无水硫酸钠干燥，旋干。得到黄色油状物4-(6-硝基-3-吡啶基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯（14.0 g, 90%）。

报道三、

将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.0g，16.11mmol)、5-溴-2-硝基-吡啶(3.3g，16.11mmol)和DIPEA(6.2g，48.32mmol)的乙醇(30mL)溶液在室温下搅拌20小时。在减压下浓缩反应混合物，用乙酸乙酯和水稀释残余物。将有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)纯化以获得标题化合物。收率：1.34g(27％) ESI-MS:m/z＝309(M+H)+ Rt(HPLC):0.89min(方法1)

报道四、

在120℃下搅拌5-溴-2-硝基-吡啶(5.00g，24.63mmol)及哌嗪-1-甲酸叔丁酯(13.7g，73.9mmol)含于NMP(50mL)3小时。将反应混合物倒入至水中。过滤沉淀物，用水洗涤并干燥以获得标题化合物。

报道五、

向5-溴-2-硝基吡啶(50g)、N-Boc-哌嗪(68.8g)和碳酸钠(183.3g)的混合物中加入500mL蒸馏水。将反应混合物在搅拌下于90-100℃加热8-10小时。将反应混合物冷却至20-30℃。将蒸馏水和正庚烷(250mL)加入到反应混合物中。通过过滤收集获得的固体。

参考文献

[1] [中国发明] CN202110153542.2 一种中间体化合物、制备方法及其用途

[2] [中国发明] CN201810137902.8 一种三取代嘧啶衍生物对蛋白激酶的抑制作用

[3] [中国发明] CN201980013417.2 TRPC6的抑制剂

[4] [中国发明] CN201880070122.4 吡啶羰基衍生物及其作为TRPC 6抑制剂的治疗用途

[5] [中国发明] CN201880065691.X 一种改进的瑞博西尼及其盐的制备方法