3-溴咪唑[1,2-A]嘧啶的制备和应用

背景及概述^[1]

3-溴咪唑[1,2-A]嘧啶是一种有机中间体，可由咪唑并[1，2‑b]哒嗪溴代后得到。有文献报道其可用于制备HPK1抑制剂。

制备^[1-2]

报道一、

向搅拌着的咪唑 (1,2)-吡啶 (500 μL, 4.9 mmol) 在 DMF (5 mL) 中的溶液中加入 N-溴代琥珀酰亚胺 (878 mg, 4.9 mmol)。 所得溶液在室温下搅拌5分钟。 反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。 合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到3-溴咪唑[1,2-A]嘧啶，为白色固体，产量730mg，73%。

报道二、

3-溴咪唑[1,2-A]嘧啶的制备：咪唑并[1，2‑b]哒嗪(1.2克，10毫摩尔)和NBS(1.78克，10毫摩尔)在三氯甲烷(30 毫升)中回流10分钟。加入饱和碳酸钠水溶液(30毫升)，有机相分离后用饱和食盐水 洗涤，加压浓缩后，粗产品用乙醚洗涤得到标题化合物1.6克(80％产率)。1HNMR(CDCl3) δ8.47(1H，dd，J＝4.4Hz，1.2Hz)，7.97(1H，dd，J＝9.2Hz，1.6Hz)，7.80(1H，s)，7.12(1H，q， J＝9.2Hz，4.4Hz)。

应用^[2]

3-溴咪唑[1,2-A]嘧啶可用于制备具有下述结构的HPK1抑制剂。

体外HPK1-/-T细胞具有较低的TCR激活阈值，可以稳健增殖，产生提高的量的Th1细胞因子，HPK1-/-小鼠会经历更严重的自身免疫症状[S.Sawasdikosol.等人,ImmunolRes[免疫研究],2012.54:pp.262-265]。在人类中，HPK1在银屑病关节炎患者的外周血单核细胞或系统性红斑狼疮(SLE)患者的T细胞中被下调[Batliwalla F.M.等人,Mol Med[分子医学],2005.11(1-12):pp.21-9]，这指示HPK1活性减弱可能有助于患者的自身免疫。此外，HPK1还可以经由T细胞依赖性机制调控抗肿瘤免疫力。在产生PGE2的路易斯(Lewis)肺癌肿瘤模型中，与野生型小鼠相比，HPK1敲除小鼠的肿瘤发展更为缓慢[美国专利申请号2007/0087988]。HPK1缺陷型T细胞比野生型T细胞更能有效控制肿瘤生长和转移[Alzabin,S.等人,Cancer Immunol Immunother[癌症免疫学与免疫疗法],2010.59(3):pp.419-29]。类似地，与野生型BMDC相比，HPK1敲除小鼠的BMDC更能有效增强T细胞反应以根除路易斯肺癌[Alzabin,S.等人,J Immunol[免疫学杂志],2009.182(10):pp.6187-94]。总之，对于增强抗肿瘤免疫力而言，HPK1可能是良好的靶标。

参考文献

[1] Organic Process Research & Development, 13(4), 698-705; 2009

[2] [中国发明] CN201110457701.4 二氢化茚酰胺化合物、其药物组合物及其用途

[3] PCT Int. Appl., 2021050964, 18 Mar 2021