喹啉-3-羧酸的制备方法

背景及概述^[1]

喹啉-3-羧酸是一种芳基羧酸。芳基羧酸是一类重要的精细化学品，可由3-甲基-喹啉氧化甲基后得到。有文献报道其可用于制备溴结构域抑制剂。

制备^[1-2]

报道一、

在一个支管处连接有二氧化碳气球的Schlenk(50mL)反应瓶中，加入Cu(OAc)2.H2O(0.0125mmol)、1,2-双(二苯基膦)苯(0.018mmol)和1,4-二氧六环(2.0mL)，搅拌下加入PMHS(2.5mmol)，然后将反应瓶置于60℃的油浴锅中反应25min，在二氧化碳氛围下，随后依次加入甲苯(8mL)，3-溴喹啉(1.0mmol)，Pd(OAc)2(0.03mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.06mmol)，Et3N(2.5mmol,2.5equiva.)，然后移走二氧化碳，在100℃下反应直至原料溴苯消失，冷却至室温后加入氢氧化钠溶液(1M，10.0mL)，搅拌10min后过滤，固体物用水洗涤3次，滤液用乙酸乙酯(2×10mL)萃取后留下水层，水层用盐酸溶液(1M)调至pH为1-2，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到喹啉-3-羧酸，收率98％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H),9.31(d,J＝2.1Hz,1H),8.96(d,J＝2.1Hz,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.98–7.83(m,1H),7.70(t,J＝7.5Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.85,150.36,149.65,139.00,132.44,130.09,129.32,127.99,127.13,124.19。

报道二、

3-甲基-喹啉 1 mmol、N-羟基邻苯二甲酰亚胺 0.2 mmol (20 mol%)、乙酸钴 (II) 0.02 mmol (2 mol%)、乙酸锰 (II) 0.01 mmol (1 mol%) 和 5 ml 乙酸将酸放入烧瓶中，在(NO2)中加入0.1mmol(10mol％)的二氧化氮，在(0.1MPa)的气氛下，将混合物在110℃下搅拌15小时。 和 1 个大气压的氧气。分析反应混合物，喹啉-3-羧酸的产率为75%。3-甲基-喹啉的转化率为90%。

应用^[3]

喹啉-3-羧酸可用于制备具有下述结构的杂环化合物。该杂环化合物是一种溴结构域抑制剂化合物。因此，目前医学上需要开发可以抑制BET家族溴结构域与它们的同源乙酰化赖氨酸蛋白的结合的化合物用于治疗癌症、炎症疾病、肾脏疾病、涉及代谢或脂肪累积的疾病、和一些病毒感染，以及用于提供用于雄性避孕的方法。同时，大量实验也显示，尽管BET家族的结构具有相似性，但是其生理功能确是大相径庭的。因此，需要开发针对BET家族中的特定蛋白的选择性小分子抑制剂，来避免通过抑制其他BET家族蛋白而导致的生理功能障碍，减少小分子化合物的不良反应。综上所述，涉及溴结构域抑制剂的开发目前在业界具有很高的热度，有利于用于与之相关的新药研发。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201810777722.6 一种制备芳香羧酸化合物的方法

[2] Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 2002226404, 14 Aug 2002

[3] [中国发明] CN201910635954.2 一类杂环化合物，其制备及用途