1,3-二氢噻吩[3,2-D]嘧啶-2,4-二酮的制备和应用

发布日期:2021/11/23 10:06:10

背景及概述^[1]

1,3-二氢噻吩[3,2-D]嘧啶-2,4-二酮是一种医药中间体，可由3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯于尿素反应制备得到。有文献报道其可用于制备PI3K抑制剂。

制备^[1-2]

报道一、

室温下，将47.0g(0.64mol)的尿素加入250mL的茄形瓶中，升温至140℃，使尿素处于熔融状态，搅拌下分两批加入20.0g(0.13mol)的3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(a)，随后升温至190℃反应2.5h。冷却反应液至120℃，趁热将反应液加入到200mL的20％氢氧化钠水溶液中，搅拌至大部分固体溶解，抽滤，滤去不溶物，滤液用2M的盐酸调节pH至3，抽滤，干燥，得淡黄色固体1,3-二氢噻吩[3,2-D]嘧啶-2,4-二酮18.5g，收率86.4％。

报道二、

将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(124.8g,0.79mmol)与脲(275.4g,3.97mol)混合均匀，加热至190℃搅拌反应2小时。冷却反应至120℃时，趁热加入到600mL 7.5％的氢氧化钠溶液中，搅拌至大部分固体溶解，抽滤，滤去不溶物，调节pH至3，析出大量的乳白色固体，抽滤，滤饼水洗至中性，干燥得淡黄色固体1,3-二氢噻吩[3,2-D]嘧啶-2,4-二酮121.0g，收率90.6％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),11.24(s,1H),8.06(d,J＝5.2Hz,1H),6.92(d,J＝5.2Hz,1H)。

应用^[1]

1,3-二氢噻吩[3,2-D]嘧啶-2,4-二酮可用于制备化合物2,4-二吗啉代-N'-苯甲酰基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-碳酰肼。该类化合物具有良好的抗肿瘤活性以及对PI3K具有显著的抑制活性，同时对多种人源肿瘤细胞具有显著抑制作用。PI3K-Akt信号通路广泛参与细胞生命活动，包括生存、增殖、凋亡、侵袭等，在几乎所有的人类肿瘤中该通路都过度激活。PI3K-Akt信号通路活化后可以抑制细胞凋亡，增强细胞对缺氧和营养缺乏的耐受，促进细胞存活、增殖并参与血管形成，辅助肿瘤生长，促进肿瘤转移，以及与其它致癌因素共同影响肿瘤的发生、发展。因此，近年来已经有多个作用于PI3K-Alt信号通路的小分子抑制剂进入临床阶段。