2-氯喹唑啉的制备和应用

背景及概述^[1]

2-氯喹唑啉是一种有机中间体，可由亚苯甲酰基脲为原料先制备2，4-二氯喹唑啉，然后脱氯得到2-氯喹唑啉。

制备^[1-2]

报道一、

2，4-二氯喹唑啉(IIIA)

将2.0克的亚苯甲酰基脲和0.6mL的N，N-二甲基苯胺投入到6mL的三氯氧磷中，回流7小时后，冷却至室温，减压抽去大部分三氯氧磷后，把剩余反应液转移到冰水中，搅拌，生成大量土黄色固体，抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤，干燥后，得黄绿色固体(IIIA)1.6克，产率65％。Mp118-119℃；1H-NMR(400Hz，CDCl3)，δ：7.75-7.79(m，1H)，8.02-8.03(m，2H)，8.29(d，J＝8.4Hz，1H).

2-氯喹唑啉(IIIB)

将0.5克的2，4-二氯喹唑啉(IIIA)、含9％NH4OH的饱和盐水10mL和0.5克的活化锌粉投入到装有10mL二氯甲烷的茄型烧瓶中，回流4小时。冷却，抽滤除去锌粉，滤液减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯萃取，得到的有机层经干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物柱层析分离得0.2克的2-氯喹唑啉(IIIB)，产率40％。Mp101-109℃；1H-NMR(400Hz，CDCl3)，δ：7.70-7.73(m，1H)，7.97-8.04(m，3H)，9.33(s，1H).

报道二、

在100°C的密封管中加热喹唑啉-2(1H)-酮(1g,6.7mmol)在POCl3(15mL)中的溶液。通过TLC监测反应进程。在减压下浓缩反应混合物并与甲苯共蒸馏。将所得残留物溶解在乙酸乙酯(60mL)中。用NaHCO3水溶液(30mL)和盐水溶液(30mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层。过滤并减压浓缩。通过（100-200目）硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用乙酸乙酯/己烷，得到2-氯喹唑啉。

应用^[2]

2-氯喹唑啉可用于制备具有下述结构的治疗由IgE引起的疾病的噻吩衍生物。

IgE(免疫球蛋白E)是免疫球蛋白家族的成员，介导变态反应，如哮喘，食物过敏，1型超敏反应和常见的窦性炎症(familiar sinus inflammation)。

IgE由B细胞分泌，并在B细胞表面表达。由B细胞合成的IgE通过跨膜结构域锚定在B细胞膜中，该跨膜结构域通过短膜结合区与成熟IgE序列连接。IgE还通过其Fc区与B细胞(以及单核细胞，嗜酸性粒细胞和血小板)结合，形成低亲和力的IgE受体或(FcεRII)。哺乳动物暴露于变应原后，B细胞被克隆扩增，其合成与变应原结合的IgE。该IgE转而由B细胞释放到循环系统中，并与B细胞结合(通过FcεRII)，并与肥大细胞和嗜碱性粒细胞通过在肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面上发现的所谓的高亲和力受体(FcεRI)结合。由此使这类肥大细胞和嗜碱性粒细胞对变应原敏感。下次暴露于变应原会使这些细胞上的FcεRI交联，从而激活其释放组胺和其他引起临床超敏反应和过敏反应的因子。

当前，变应性疾病，荨麻疹和哮喘通常使用以下一种或多种药物治疗：(1)抗组胺药和抗白三烯药，其拮抗炎症介质组胺和白三烯，(2)局部或全身性(口服或注射性)皮质类固醇或免疫抑制剂，其抑制广泛的炎症机制，(3)短或长效支气管扩张药，其缓解哮喘中收缩气道的平滑肌，或(4)肥大细胞稳定剂，其抑制通常由在FcεRI处的IgE结合触发的肥大细胞脱颗粒，(5)生物制剂，其防止在FcεRI处的IgE结合。

然而，仍然需要鉴定在治疗或预防由IgE引起的疾病，特别是由IgE与FcεRI受体相互作用引起的疾病中具有治疗作用的化合物。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201010244757.7取代苯并氮杂环类衍生物的制备及其药理用途

[2]Bioorganic & Medicinal Chemistry,22(24),6965-6979;2014