4-溴-3-氟甲苯的制备方法

背景及概述^[1]

4-溴-3-氟甲苯属于4-卤代-3-氟甲苯(I)，是一种有机合成中间体，尤其可作为制备药物的中间体，有着广泛的应用。

制备^[1-2]

报道一、

向反应瓶中依次投入3-氟甲苯(111g，99.0％)、二氯乙烷(300mL)及铁粉(5.7g)，开启搅拌，控制温度30-35℃，滴加液溴(353.8g)，约4小时滴完，滴完后搅拌6小时，取样分析，合格后加水(100g)，搅拌0.5小时后静置分层，下层有机相加入水(100g)和无水亚硫酸钠(5g)，搅拌0.5小时后静置分层，有机相减压浓缩，得到淡黄色油状物(267g)，GC分析2,4-二溴-5-氟甲苯的含量为85％，2,6-二溴-3-氟甲苯的含量为13％。

将上述制备的2,4-二溴-5-氟甲苯与2,6-二溴-3-氟甲苯的混合物(267g)投入高压釜中，加入甲醇(400mL)，乙酸钠(124g)，钯碳(0.8g，钯含量5％，含湿量60％)。将高压釜密闭，置换釜内空气，通入氢气加压至2.2MPa，升温至75～80℃，维持氢气压力为1.8至2.2MPa，保温反应10小时，降温，泄压。

将反应混合物移出高压釜，过滤，母液常压精馏，于62至64℃收集馏分为甲醇，当精馏塔塔顶温度下降至61℃时，停止加热降至室温，加入水(150g)，充分搅拌，分层；得到183g黄色油状物。

将得到的黄色油状混合物进行常压精馏，于113-115℃收集馏分为3-氟甲苯，塔顶温度下降至112℃时，降至室温，开启真空泵，对精馏反应瓶内残留物进行减压精馏(真空度40-41mmHg)，于81-83℃收集馏分为2-溴-5-氟甲苯，于84-86℃收集馏分为4-溴-3-氟甲苯；共收集到各个组分的具体结果如下：113-115℃收集的馏分为3-氟甲苯，25.2g，含量：98.9％；

81-83℃收集的馏分为2-溴-5-氟甲苯，35.0g，含量98.9％；84-86℃收集的馏分为4-溴-3-氟甲苯，90.5g，含量98.8％。将回收得到3-氟甲苯、2-溴-5-氟甲苯再经过溴化得到2,4-二溴-5-氟甲苯与2,6-二溴-3-氟甲苯的混合物、

2,4-二溴-5-氟甲苯与2,6-二溴-3-氟甲苯的混合物(53.6g)投入高压釜中，加入75％乙醇水溶液(m/m，150g)，乙酸钠(24.8g)，四丁基溴化铵(0.2g)，钯碳(0.5g，钯含量5％，含湿量60％)。将高压釜密闭，置换釜内空气，通入氢气加压至0.5MPa，升温至75～80℃，维持氢气压力为0.4至0.5MPa，保温反应10小时，降温，泄压。GC分析反应混合物中3-氟甲苯的含量为25.2％，2-溴-5-氟甲苯的含量为18.4％，4-溴-3-氟甲苯的含量为41.4％，2,4-二溴-5-氟甲苯的含量为10.2％，2,6-二溴-3-氟甲苯的含量为3.6％。而后对反应混合物进行精馏即得到目标产品4-溴-3-氟甲苯。

报道二、

J.IndianChem.Soc.(21，1944，112，114)公开了一种从间氟甲苯出发，以四氯化碳为溶剂，以铁粉为催化剂，直接溴代，一步合成得到4-溴-3-氟甲苯。该方法中，以铁粉作催化剂，后处理时非常用不便，以高毒性的四氯化碳作溶剂，所得产物中付产物较多，分离提纯非常困难，没有推广应用的价值。J.FluorineChem.(116，2，2002，173-180)报道了利用2-溴-5-甲基苯胺为原料，以亚硝酸钠/盐酸为重氮试剂，氟硼酸钠为氟化剂，制备得到4-溴-3-氟甲苯。该方法中，2-溴-5-甲基苯胺原料不易得到，氟化剂价格高，反应成本高，工业化前景也不理想。

CN200310109035.0公开了一种4-溴-3-氟甲苯的制备方法。以4-氨基-3-氟甲苯氢溴酸盐为原料，氢溴酸、水和亚硝酸钠为重氮化试剂，溴化亚铜为催化剂进行反应，从而可以制备所说的4-溴-3-氟甲苯。方法如下：

4-氨基-3-氟甲苯氢溴酸盐41.2g(0.20mol)中加入水40g，48％氢溴酸20ml，慢慢滴入亚硝酸钠14.7g(0.21mol)/水20g溶液，-5～5℃反应40分钟。过滤掉反应过程中产生的黄色沉淀，滤液加入到溴化亚铜1.44g(0.01mol)/48％氢溴酸10ml的溶液中，常温反应50分钟，加热到90℃水蒸气蒸馏得粗品，减压蒸馏提纯(69-75℃/13mmHg)，得到26.5g 4-溴-3-氟甲苯，纯度：99％(GC)，收率：70％。

参考文献

[1][中国发明]CN201910931158.3一种4-卤代-3-氟甲苯的制备方法

[2][中国发明,中国发明授权]CN200310109035.04-溴-3-氟甲苯的制备方法